抑制NKCC1/AQP4通路对改善高原脑水肿大鼠神经损伤的作用

作     者：耿华丽 李百川 宋旭 夏逸林 周向阳 高静 陈蕾 GENG Huali;LI Baichuan;SONG Xu;XIA Yilin;ZHOU Xiangyang;GAO Jing;CHEN Lei

作者机构：四川大学华西医院高原医学研究院成都610041 四川大学华西医院神经和共病研究室成都610041 四川大学生命科学学院成都610065 

出 版 物：《四川大学学报(医学版)》 (Journal of Sichuan University(Medical Sciences))

年 卷 期：2025年第56卷第1期

页      面：156-165页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

基　　金：四川省科技厅四川省中央引导地方科技发展专项(No.2023ZYD0075) 四川大学华西医院横向合作项目(No.HX-H2307204)资助 

主　　题：高原脑水肿 神经损伤 XH-6003 NKCC1 

摘      要：目的探究高原脑水肿(high-altitude cerebral edema,HACE)的发病机制,开发新型治疗策略。方法选取6周龄SD雄性大鼠,置于低压舱内,并选定7000 m海拔处理3 d为造模条件,通过测量脑含水量、血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)破坏程度、脑组织尼式染色,评估高原脑水肿大鼠模型的建立是否成功。将实验动物分为4组,每组28只。空白对照组于常压常氧模拟500 m海拔3 d;模型组(HACE组)、布美他尼组(阳性对照组)、XH-6003药物组置于7000 m海拔,于尾静脉分别注射生理盐水、布美他尼和新型钠钾氯协同转运蛋白-1(Na-K-2Cl cotransporter 1,NKCC1)抑制剂XH-6003,每日2次,共3 d。3 d后出舱检测。主要结局指标为脑含水量、血脑屏障通透性、脑组织形态学变化、水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)和NKCC1表达量;次要结局指标为行为学、凋亡和氧化应激指标。结果成功建立HACE大鼠模型。与对照组相比,模型组脑含水量增加(P0.0001),血脑屏障破坏(P0.0001),出现学习记忆下降(P0.001)和焦虑抑郁情绪(P0.01);qPCR结果显示模型组大鼠脑组织NKCC1和AQP4表达明显增加(P0.01),病理结果显示模型组大鼠海马出现神经元和神经胶质细胞损伤(P0.01)。予以NKCC1抑制剂XH-6003后,脑含水量、BBB损伤、神经元和胶质细胞损伤均有逆转(P0.05),大鼠脑组织NKCC1和AQP4表达下降(P0.01),凋亡相关蛋白被抑制,氧化应激指标中仅还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)有改善(P0.001)。XH-6003治疗后的大鼠仅在新物体探索时间上有一定的功能改善,其他行为学结果均呈现阴性。结论HACE伴有NKCC1/AQP4通路的激活,抑制该通路可减轻脑水肿和BBB破坏,改善神经元和神经胶质细胞损伤。XH-6003在细胞分子层面具有治疗脑水肿的潜力,但其对HACE相关行为障碍的改善效果尚需进一步探究。