酮咯酸氨丁三醇盐的合成

作     者：樊中心 刘银燕 FAN Zhong-Xin;LIU Yin-yan

作者机构：白求恩医科大学吉林长春130021 

出 版 物：《中国医药工业杂志》 (Chinese Journal of Pharmaceuticals)

年 卷 期：2001年第32卷第5期

页      面：202-203页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主　　题：酮咯酸氨丁三醇盐 合成 吡咯 

摘      要：酮咯酸氨丁三醇盐(ketorolac tromethamine salt，1)，化学名为(±) -5-苯甲酰-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇盐，是一种非甾体类强力止痛及中度抗炎解热新药，可口服或肌注，是治疗中度及剧烈疼痛的高效药物，30 mg1的止痛作用相当于12 mg吗啡，但无成瘾性。 1的合成路线很多［1］，我们选择一条较简短的合成路线［2］，以吡咯为原料，经五步制得(图1)。2-苯甲酰吡咯(2)可由吡咯与较活泼的苯甲酰吗啉、氧氯化磷进行Vilsmeier-Haack苯甲酰化反应［3］制得。亦可用苯甲酰二甲胺，但不如苯甲酰吗啉活泼。 苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯在Mn3+作用下氧化缩合生成碳碳键。Mn3+能使β-二羰基化合物生成自由基，再与芳环缩合成碳碳键，Mn3+可用高锰酸钾与乙酸锰(Ⅱ)反应制得，不须分离直接应用，更为方便。 下一步与1，2-二氯乙烷缩合闭环，反应极慢，即使用溴化四丁基铵作相转移催化剂亦要48 h。 制备5［2］时，我们发现二酯(4)的水解和脱羧几乎是同步发生，所以可以适当减少碱的用量；用甲醇作溶剂，在溶液中进行，效果更好。由5制备1时，按文献［2］操作，以苯为溶剂，却得不到相应的盐，这是因为氨丁三醇在苯中难溶，故成盐困难，改用乙醇作溶剂，得到满意结果。