EVC基因的复合杂合突变致Ellis-van Creveld综合征：1例胎儿的家系遗传学分析

作     者：孙东兰 陈文琪 张晶 彭园园 袁玉凡 王朝希 郭清 张静 

作者机构：石家庄市妇产医院产前诊断中心/河北省母胎医学重点实验室/石家庄市生殖健康重点实验室 

出 版 物：《解放军医学杂志》 (Medical Journal of Chinese People's Liberation Army)

年 卷 期：2024年

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100211[医学-妇产科学] 10[医学] 

基　　金：河北省卫生健康委医学科学研究课题(20231661) 石家庄市科学技术研究与发展计划(221460465) 

主　　题：骨骼发育不良 Ellis-van Creveld综合征 基因,EVC 全外显子组测序 

摘      要：目的 对1例超声提示为室间隔缺损、四肢长骨短、多指等疑似Ellis-van Creveld综合征(EvC)胎儿的家系进行遗传学检测，明确其致病原因。方法 纳入1例于2021年10月就诊于石家庄市妇产医院产前诊断中心的孕妇，27岁，孕1产0，宫内单胎妊娠，孕17周时超声检测发现胎儿存在多发畸形。将胎儿先证者的羊水细胞及其父母外周血的基因组DNA依次采用染色体核型分析、染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序(WES)技术进行遗传学检测。对疑似的致病突变进行先证者及父母的Sanger测序验证。继而利用Minigene体外实验对1个剪接变异进行分析。结果 本例胎儿的染色体核型分析结果未见异常，CMA未检测出具有临床意义的拷贝数变异(CNV)。WES检测结果显示，胎儿的EVC基因(NM＿153717.2)存在两个突变：10号外显子的c.1405GT(p.E469X)无义突变和13号内含子的c.1886+5GA剪接突变。家系验证：Sanger测序结果显示父亲为10号外显子c.1405GT(p.E469X)携带者，母亲为13号内含子c.1886+5GA携带者，胎儿的复合杂合突变遗传于父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准指南，判定c.1405GT(p.E469X)为疑似致病突变(PVS1+PM2)，c.1886+5GA为疑似致病突变(PM2+PM3＿Strong)。Minigene实验结果证实c.1886+5GA突变造成了13号内含子一段115 bp的滞留，进一步支持了其致病性。结论 EVC基因的复合杂合突变是本例胎儿的致病原因，该突变的检出扩展了Ellis-van Creveld综合征的基因变异谱。