新型京尼平衍生物的设计、合成及抗抑郁活性研究

作     者：程红艳 王丹慧 赵文杰 王天城 许文雪 张彩云 赵亚男 张艳春 CHENG Hong-yan;WANG Dan-hui;ZHAO Wen-jie;WANG Tian-cheng;XU Wen-xue;ZHANG Cai-yun;ZHAO Ya-nan;ZHANG Yan-chun

作者机构：安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 安徽省中药研究与开发重点实验室安徽合肥230012 中国科学院合肥肿瘤医院药学中心安徽合肥230012 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2024年第59卷第9期

页      面：2564-2573页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

基　　金：中药研究与开发安徽省重点实验室开放基金项目(AKLPDCM202306) 安徽省高等学校自然科学类研究项目(2023AH040107) 

主　　题：新型京尼平衍生物 药物设计 抗抑郁活性 作用机制 

摘      要：抑郁症发病机制复杂,现有部分单胺类抗抑郁药物存在耐药或失效脱靶等问题。中药经方具有多成分、多靶点等特点,在临床中用于治疗抑郁症效果显著。越鞠丸在抑郁症治疗中成效显著,其中“栀子-川芎药对发挥了关键的抗抑郁作用,京尼平苷和川芎嗪分别作为栀子和川芎的有效成分具有良好抗抑郁活性。本研究基于京尼平的神经保护活性及川芎嗪的快速抗抑郁活性,通过药效团拼合原理将二者进行拼合,设计合成一系列新型京尼平衍生物,并进行神经保护活性和抗抑郁作用研究。结果表明,新型京尼平衍生物在谷氨酸诱导的HT-22细胞模型上具有良好的神经保护活性,其中化合物W-1和W-3的保护活性较好。在行为绝望抑郁(behavioral despair depression,BDD)模型小鼠的悬尾实验与强迫游泳实验的研究中发现,化合物W-3相较于W-1抗抑郁活性更优。进一步对慢性不可预知性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)模型小鼠的行为学进行研究,结果显示, W-3可显著改善模型小鼠抑郁样行为,所有动物实验经安徽中医药大学实验动物伦理委员会批准(批准号:AHUCM-mouse-2022027)。通过蛋白质印迹法分析了优选化合物W-3对蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)、cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding, CREB)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、5-羟色胺1A (5-hydroxytryptamine 1A, 5-HT1A)受体以及N-甲基-D-天冬氨酸离子型谷氨酸受体2A (N-methyl-D-aspartate ionicglutamatereceptor2A,GluN2A)和N-甲基-D-天冬氨酸离子型谷氨酸受体2B(N-methyl-D-aspartateionic glutamate receptor 2B, GluN2B)蛋白表达的影响,检测结果显示, W-3可显著上调PKA、CREB、BDNF和5-HT1A蛋白表达水平,并下调GluN2A和GluN2B蛋白表达水平;qRT-PCR结果与蛋白质印迹法检测结果一致。根据以上结果推测,化合物W-3具有潜在的抗抑郁作用,作用机制可能与调节GluN2A、GluN2B及5-HT1A受体蛋白的表达,从而激活PKA-CREB-BDNF信号通路有关。