靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂研究进展

作     者：王丽惠 杨玉社 陆征宇 WANG Li-hui;YANG Yu-she;LU Zheng-yu

作者机构：中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2024年第59卷第9期

页      面：2454-2469页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金青年科学基金项目(82304273) 

主　　题：细胞周期蛋白依赖性激酶5 生物学功能 ATP竞争性抑制剂 选择性 药物设计 

摘      要：细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependentkinase5,CDK5)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,是CDKs家族的非典型成员,主要被非细胞周期蛋白p35或p39(及各自的截短产物p25或p29)激活,磷酸化下游底物,调控多种神经和非神经功能。研究表明CDK5的异常活化,与多种神经退行性疾病、癌症、糖尿病和炎症等疾病的发生发展密切相关。因此,靶向CDK5已成为多种疾病治疗的重要靶点。然而到目前为止,尚无选择性CDK5抑制剂处于临床阶段。而泛CDK抑制剂存在临床疗效不佳和因广泛抑制其他激酶而引起的不良反应,故临床试验进展缓慢。鉴于此,选择性CDK5抑制剂不论是对阐明CDK5的生物学功能,还是对探索CDK5抑制剂作为安全有效的临床治疗方案都具有重要意义。本文对CDK5的蛋白结构、生物功能、与疾病的关系进行简要概述,重点讨论了靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂的结构类型和结合模式,并对开发选择性CDK5抑制剂的策略进行总结与展望。