二甲双胍对胰腺癌细胞吉西他滨耐药及Hippo/YAP通路的影响

作     者：赛米热·艾斯拉 木则帕尔·太来提 艾尔夏提·依布拉音 布热米古丽·买买提 努尔比叶·艾力 SAIMIRE·Aisila;MUZEPAER·Tailaiti;AIERXIATI·Yibulayin;BUREMIGULI·Maimaiti;NUERBIYE·Aili

作者机构：喀什地区第一人民医院药学部新疆喀什844000 喀什地区第一人民医院普外科新疆喀什844000 

出 版 物：《热带医学杂志》 (Journal of Tropical Medicine)

年 卷 期：2024年第24卷第7期

页      面：952-957页

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：新疆维吾尔自治区卫生健康青年科技人才专项(WJWY⁃202102) 

主　　题：胰腺癌 二甲双胍 吉西他滨 Hippo/YAP通路 

摘      要：目的分析二甲双胍对胰腺癌CFPAC⁃1细胞吉西他滨化疗敏感性的影响,并探讨可能的作用机制。方法体外培养人胰腺癌CFPAC⁃1细胞、吉西他滨耐药株CFPAC⁃1/吉西他滨细胞,MTT法检测不同浓度(0、1.0、2.5、5.0、10.0、20.0、40.0 mmol/L)二甲双胍、不同浓度(0、50、100、150、200、250μmol/L)吉西他滨对CFPAC⁃1细胞、CFPAC⁃1/吉西他滨细胞存活率的影响,筛选无细胞毒作用的二甲双胍浓度、计算吉西他滨的药物半数抑制浓度(IC50);MTT法检测2.5 mmol/L二甲双胍与不同浓度(0、50、100、150、200、250μmol/L)吉西他滨联用对CFPAC⁃1细胞、CFPAC⁃1/吉西他滨细胞存活率的影响,计算二甲双胍的IC50及耐药逆转倍数;采用流式AnnexinV⁃FITC/PI双染法检测以吉西他滨的IC50为该药浓度,吉西他滨单用、2.5 mmol/L二甲双胍+吉西他滨联用处理对CFPAC⁃1细胞、CFPAC⁃1/吉西他滨细胞凋亡率的影响并采用免疫印迹法检测细胞Hippo/YAP通路相关蛋白(MST1/2、LAST1/2、YAP、p⁃YAP)相对表达量。结果与0 mmol/L二甲双胍比较,10.0、20.0、40.0 mmol/L二甲双胍处理的CFPAC⁃1、CFPAC⁃1/吉西他滨细胞存活率显著降低,差异均有统计学意义(F=15.632、20.958,P均0.001)。随吉西他滨浓度增加,CFPAC⁃1、CFPAC⁃1/吉西他滨细胞存活率下降,CFPAC⁃1/吉西他滨细胞对吉西他滨的IC50[(93.35±5.12)μmol/L vs.(217.87±11.34)μmol/L]显著高于CFPAC⁃1细胞,差异有统计学意义(t=24.514,P0.05)。CFPAC⁃1/吉西他滨细胞耐药指数为2.33。2.5 mmol/L二甲双胍与不同浓度吉西他滨联用后,CFPAC⁃1细胞的IC50(76.53±3.65)μmol/L比吉西他滨单用时(93.35±5.12)μmol/L低(t=6.552,P0.05),CFPAC⁃1/吉西他滨细胞的IC50(171.65±6.89)μmol/L比吉西他滨单用时(217.87±11.34)μmol/L低(t=8.532,P0.05),差异均有统计学意义。CFPAC⁃1/吉西他滨细胞对吉西他滨耐药逆转倍数为1.26。与对应的吉西他滨组比较,药物联用组CFPAC⁃1/吉西他滨细胞凋亡率、MST1/2、LAST1/2、p⁃YAP/YAP表达均显著升高,差异均有统计学意义(F=53.798、35.585、14.512、25.525,P均0.001)。结论二甲双胍可一定程度增加CFPAC⁃1/吉西他滨细胞对吉西他滨的化疗敏感性,机制可能与激活Hippo/YAP通路有关。