非酒精性脂肪性肝病及动脉粥样硬化的基因串扰综合分析

作     者：孟思雨 倪天祎 耿金 葛培兵 王丙剑 MENG Siyu;NI Tianyi;GENG Jin;GE Peibing;WANG Bingjian

作者机构：南京医科大学附属淮安第一医院心内科江苏省淮安市223300 

出 版 物：《中国动脉硬化杂志》 (Chinese Journal of Arteriosclerosis)

年 卷 期：2024年第32卷第7期

页      面：573-582页

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

基　　金：淮安市心脑血管病研究重点实验室基金(HAP202202) 江苏省研究生实践创新计划项目(SJCX22_0666) 

主　　题：非酒精性脂肪性肝病 动脉粥样硬化 生物信息学分析 机器学习 核心基因 

摘      要：[目的]使用生物信息学的方法寻找非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和动脉粥样硬化(As)的共同转录特征,通过两种疾病的基因串扰分析,挖掘NAFLD相关As新的潜在机制和关键靶点,并进一步在动物组织和人血清样本中验证关键靶点的表达水平。[方法]GEO数据库下载NAFLD(数据集GSE89632)和As(数据集GSE43292)的基因表达谱,进行差异基因分析和加权基因共表达网络分析,筛选两种疾病的共享基因。通过String数据库、蛋白质互作分析和R软件等工具对共享基因进行富集分析。利用Cytoscape软件计算、外部数据集(GSE100927)验证及机器学习方法(LASSO回归)筛选出核心基因。最后,通过构建高脂饮食非酒精脂肪肝和As小鼠模型以及收集NAFLD合并冠心病患者的外周血清,验证重要的核心基因。[结果]识别出两种疾病的75个共享基因,发现共享基因的主要富集通路,包括细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号通路、脂质和As、NF-κB信号通路等。综合多种生物信息学方法,最终筛选出2个重要的核心基因(MMP-9和CCL3)。动物实验验证结果表明,高脂饮食组小鼠肝脏和主动脉窦组织的MMP-9和CCL3含量都明显升高,高脂饮食组小鼠肝脏组织的MMP-9和CCL3含量分别为对照组的2.43倍(P0.001)和1.35倍(P0.01),高脂饮食组小鼠主动脉窦组织的MMP-9和CCL3含量分别为对照组的2.10倍(P0.001)和1.58倍(P0.01)。人血清样本验证结果表明,NAFLD合并冠心病患者血清中的MMP-9和CCL3含量分别为单纯冠心病患者的1.21倍(P0.01)和1.29倍(P0.01)。[结论]本研究基于生物信息学分析发现MMP-9和CCL3可能是NAFLD相关As中发挥关键作用的核心基因,为研究NAFLD相关As提供一定的靶点参考。