多梳抑制性去泛素化酶复合物的结构与功能及其在血液肿瘤发生发展中的作用

作     者：张文文 蒋福全 陈振华 

作者机构：江西科技师范大学药学院江西省药物分子设计与评价重点实验室 厦门大学药学院福建省药物新靶点研究重点实验室 

出 版 物：《中国生物化学与分子生物学报》 (Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology)

年 卷 期：2024年第7期

页      面：879-888页

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：江西省杰出青年基金项目(No.20224ACB216019) 国家自然科学基金面上项目(No.81772993)资助~~ 

主　　题：多梳抑制性去泛素化酶复合物 去泛素化修饰 基因突变 血液肿瘤 

摘      要：多梳抑制性去泛素化酶(polycomb repressive deubiquitinase, PR-DUB)复合物是多梳蛋白家族的成员之一，通过调节组蛋白修饰参与染色体的表观遗传修饰。多梳抑制性复合物1(polycomb repressive complex 1, PRC1)和PR-DUB复合物通过对H2AK119Ub泛素化与去泛素化修饰调控平衡，保护活性基因免受异常沉默，去泛素化功能与促进基因活化和建立转录允许的染色质状态有关，除此之外还激活增强子并促进双链断裂处DNA损伤修复。附加性梳样1(additional sex comb-like1, ASXL1)作为表观遗传支架组装染色质修饰复合物和转录因子参与表观遗传调控。BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1, BAP1)作为去泛素化酶去除底物的泛素化修饰。PR-DUB复合物由核心二聚体和其他辅助因子组成，BAP1与ASXL1形成核心二聚体，其他亚基相互作用调节PR-DUB复合物靶向和功能。ASXL1和BAP1是与PR-DUB复合物去泛素化功能最相关的2个亚基，ASXL1的DEUBAD结构域激活BAP1发挥去泛素化作用水解H2AK119Ub1。了解ASXL1和BAP1的结构以及相互作用机制对研究PR-DUB复合物特异性去泛素化作用的机制至关重要。在人类中，PR-DUB复合物成分的突变经常引起多种血液肿瘤。ASXL1基因突变常导致蛋白质翻译提前结束，大部分是由于C末端PHD结构域缺失导致。目前认为，PR-DUB复合物中突变的ASXL1或BAP1、表观遗传因子以及Akt/mTOR等靶点或信号通路相互作用是促进血液肿瘤发生发展的可能机制。这对于针对潜在的治疗靶点研究开发新的特异性靶向治疗药物至关重要。本文将介绍PR-DUB复合物的结构与功能、作用机制及其在血液肿瘤疾病中的发生，重点就ASXL1和BAP1进行综述，并系统总结了潜在的靶向治疗药物，以期为PR-DUB复合物在血液疾病防治中的研究提供科学参考。