F5基因复合杂合变异导致遗传性凝血因子V缺陷症1个家系分析

作     者：林双女 陈碧乐 谢耀盛 张柯 谢作听 王明山 LIN Shuangnv;CHEN Bile;XIE Yaosheng;ZHANG Ke;XIE Zuoting;WANG Mingshan

作者机构：温州医科大学附属第一医院输血科浙江温州325015 温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江温州325015 

出 版 物：《中国优生与遗传杂志》 (Chinese Journal of Birth Health & Heredity)

年 卷 期：2024年第32卷第2期

页      面：342-346页

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主　　题：凝血因子Ⅴ缺陷症 F5基因 新变异位点 B结构域 

摘      要：目的 探讨一种F5基因新变异导致复合杂合性遗传性凝血因子Ⅴ(FⅤ)缺陷症家系的分子致病机制。方法 检测先证者及其家系成员(3代10人)的相关凝血指标。通过CAT法检测凝血酶生成量。应用直接测序法分析先证者F5基因全部外显子及其侧翼序列。使用计算机预测软件分析变异氨基酸位点的保守性及变异后对蛋白质功能的影响。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异评级指南对变异位点进行评级。结果 先证者凝血酶原时间(PT)为25.2 s、活化部分凝血活酶时间(APTT)为84.4 s,均显著延长;血浆FⅤ活性(FⅤ:C)和FⅤ抗原(FⅤ:Ag)分别为6%和8%,极度降低。先证者凝血酶生成量降低和达峰时间延长。基因测序发现先证者第13外显子存在父源c.4594CT(***1532^(*))杂合无义变异和第25外显子存在母源c.6665AG(***2222Gly)杂合错义变异。保守性分析表明Gln1532呈高度保守;3种在线生信学软件Mutation Taster、SIFT及PolyPhen-2均显示该两种变异为有害变异;蛋白质模型分析表明***1532^(*)变异会导致FⅤ整个轻链丢失。依据ACMG变异评级指南,新变异c.4594.CT评级为可能致病变异(PM2+PM4+PP1+PP3+PP4)。结论 F5基因第13外显子c.4594CT杂合无义变异及第25外显子c.6665AG杂合错义变异考虑是该FⅤ缺陷症家系的致病原因;其中F5基因c.4594CT无义变异为国际上首次报道。