基于PI3K/AKT/GSK-3β信号通路探讨EA改善APP/PS1双转基因小鼠认知功能障碍的内在机制

作     者：仲丽丽 路鑫 于颖 赵秦妍 张静 刘彤慧 倪雪妍 车艳玲 吴丹 刘宏 ZHONG Li-li;LU Xin;YU Ying;ZHAO Qin-yan;ZHANG Jing;LIU Tong-hui;NI Xue-yan;CHE Yan-ling;WU Dan;LIU Hong

作者机构：黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040 黑龙江中医药大学附属第一医院黑龙江哈尔滨150040 黑龙江中医药大学基础医学院黑龙江哈尔滨150040 

出 版 物：《中国药理学通报》 (Chinese Pharmacological Bulletin)

年 卷 期：2024年第40卷第1期

页      面：90-98页

核心收录：

学科分类：0710[理学-生物学] 1002[医学-临床医学] 07[理学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 071006[理学-神经生物学] 100204[医学-神经病学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金青年项目(No81403288) 国家自然科学基金面上项目(No82074288) 黑龙江省自然科学基金联合引导项目(NoLH2022H068) 中国博士后科学基金资助课题(No2015M581496) 黑龙江中医药大学研究生创新科研项目立项基金(No2022yjscx012,2019yjscx011) 黑龙江省卫生健康委科研课题立项(No20220202080996) 

主　　题：APP/PS1双转基因小鼠 阿尔茨海默病 鞣花酸 磷脂酰肌醇3-激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 

摘      要：目的探讨鞣花酸(ellagicacid,EA)对APP/PS1双转基因小鼠认知功能的影响,并基于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3(PI3K/AKT/GSK-3β)信号通路探讨鞣花酸对双转基因小鼠海马氧化应激水平的调节机制。方法将32只SPF级6月龄APP/PS1双转基因小鼠随机分为4组,即APP/PS1组、APP/PS1+EA组、APP/PS1+LY294002组、APP/PS1+EA+LY294002组,每组8只,另外选取8只SPF级C57BL/6J野生型小鼠(Wildtype)作为空白对照组,即WT组。APP/PS1+EA组给予50mg·kg^(-1)·d^(-1)灌胃EA;APP/PS1+LY294002组予以1.5mg·kg^(-1)·d^(-1)腹腔注射PI3K抑制剂LY294002;APP/PS1+EA+LY294002组予以50mg·kg^(-1)·d^(-1)灌胃EA,同时按1.5mg·kg^(-1)·d^(-1)腹腔注射LY294002;WT组和APP/PS1组于相同时间点灌胃等体积10%二甲基亚砜(DMSO)。每日给药1次,连续给药60天。Morris水迷宫检测小鼠学习和记忆能力,免疫组化、蛋白免疫印迹法检测PI3K、AKT、GSK-3β相关蛋白的表达,透射电镜观察小鼠海马组织超微结构变化。结果与WT组相比,其他四组的逃避潜伏期均增长(P0.05),穿越平台次数明显减少(P0.01);APP/PS1组、APP/PS1+LY294002组和APP/PS1+EA+LY294002组中的PI3K、AKT蛋白表达量显著降低(P0.01),GSK-3β表达量显著升高(P0.01);APP/PS1+EA组的PI3K表达量降低(P0.05),AKT表达量显著降低(P0.01),GSK-3β表达量升高(P0.05);与WT组相比,APP/PS1组海马神经元细胞数目较少,线粒体结构破坏,大部分线粒体出现肿胀,线粒体的内膜和外模不完整,部分线粒体嵴消失,微管、微丝缠结,排列紊乱,而APP/PS1+EA组神经元细胞数较APP/PS1组增多,线粒体结构较清晰,可见清楚的线粒体嵴,线粒体轻度水肿。微管、微丝排列较整齐有序。结论鞣花酸改善AD模型小鼠的学习和记忆能力、减少海马神经元细胞损伤和凋亡,其作用机制可能是通过调节PI3K、AKT、GSK-3β等相关蛋白降低AD模型小鼠海马氧化应激水平。