“磨玻璃影”特征的早期肺腺癌中MPP成分的突变特征分析及ZNF469基因的探索

作     者：许有涛 孙钦泓 王思炜 朱鸿宇 董国璋 孟凡尘 夏志军 游静 孔祥茹 吴金涛 陈鹏 袁方慰 余新宇 季金芾 李知桐 朱鹏程 孙宇翔 刘桐言 尹荣 许林 Youtao XU;Qinhong SUN;Siwei WANG;Hongyu ZHU;Guozhang DONG;Fanchen MENG;Zhijun XIA;Jing YOU;Xiangru KONG;Jintao WU;Peng CHEN;Fangwei YUAN;Xinyu YU;Jinfu JI;Zhitong Li;Pengcheng Zhu;Yuxiang Sun;Tongyan LIU;Rong YIN;Lin XU

作者机构：南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院胸外科江苏省肿瘤防治研究所江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室南京210009 

出 版 物：《中国肺癌杂志》 (Chinese Journal of Lung Cancer)

年 卷 期：2023年第26卷第12期

页      面：889-900页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金项目(No.82203202)资助。 

主　　题：肺肿瘤 磨玻璃影 微乳头成分 突变特征分析 ZNF469基因 

摘      要：背景与目的目前,肺癌依然是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。而在早期肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)中,微乳头(micropapillary,MPP)成分尤其常见,且通常表现出高侵袭性,其与早期转移、淋巴浸润的风险以及患者的5年生存率显著相关。本研究旨在探究以磨玻璃影(ground-glass opacities,GGOs)为特征的早期LUAD中MPP成分和非MPP成分的异同,寻找MPP成分所特有的突变特征,并分析锌指蛋白家族的ZNF469基因与早期LUAD预后以及免疫浸润的关系。方法收集31例LUAD恶性肺结节,采用显微解剖法将其分为成对的MPP和非MPP成分。对早期恶性肺结节组分进行全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES),利用maftools、非负矩阵分解(Nonnegative Matrix Factorization,NMF)法、Sigminer等方法进行突变特征分析,以揭示侵袭性LUAD中MPP组分相比于其他肿瘤组织所特有的基因组突变特征。利用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的LUAD数据库中ZNF469的表达情况,探讨其与肺癌预后的关系;利用GeneMANIA数据库以及基因本体(Gene Ontology,GO)、京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析探索LUAD中与ZNF469相关基因的互作网络及信号通路;利用TIMER和TISIDB数据库分析ZNF469表达与LUAD中免疫细胞浸润水平的相关性。结果MPP成分具有较多的基因组变异,相比于非MPP成分的肿瘤组织,癌症体细胞突变目录(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer,COSMIC)的13号突变特征(胞苷脱氨酶家族,APOBEC)是MPP成分所特有的,这提示其参与了MPP成分对LUAD早期侵袭过程的促进作用;并且APOBEC特征高的MPP样本具有更高的肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB),提示这些患者更能从免疫治疗中获益。LUAD中突变ZNF469的表达高于正常组织,与LUAD患者的不良预后有关。基因互作网络分析以及GO和KEGG富集分析发现,COL6A1、COL1A1、COL1A2、TGFB2、MMP2、COL8A2、C2CD4C等与ZNF469具有相互作用,且主要与编码胶原蛋白、参与细胞外基质构成有关。ZNF469表达与肿瘤的免疫浸润呈正相关。结论本研究揭示了中国人群侵袭性LUAD中MPP成分的特有突变特征,并发现突变ZNF469的高表达影响LUAD预后与免疫浸润,推测ZNF469可作为LUAD潜在的诊断及预后生物标志物。