肠道菌群与药物相关性骨坏死之间的因果关系：一项两样本双向孟德尔随机化分析

作     者：柴金莲 李树栋 李威 杜海涛 董丽敏 梁学振 王平 

作者机构：山东省中医药研究院 山东中医药大学第一临床医学院 山东中医药大学中医学院 山东中医药大学药学院 

出 版 物：《中国组织工程研究》 (Chinese Journal of Tissue Engineering Research)

年 卷 期：2024年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(82205154) 项目负责人:梁学振 山东省中央引导地方科技发展资金项目(YDZX20203700002055) 项目负责人:王平 山东省自然科学基金面上项目(ZR2020MH386) 山东省自然科学基金青年项目(ZR2021QH004) 山东省医药卫生科技发展计划项目(2019WS577) 山东省中医药科技项目(2020Q009) 济南市临床医学科技创新计划(202019056) 

主　　题：药物相关性骨坏死 肠道菌群 孟德尔随机化 单核苷酸多态性 全基因组关联分析 因果关系 逆方差加权法 异质性 水平多效性 敏感性分析 

摘      要：背景：药物相关性骨坏死是一类应用药物后出现的严重不良反应。大量的证据表明，肠道菌群与药物相关性骨坏死有关。然而，肠道菌群对药物相关性骨坏死的因果关系尚不清楚。目的：采用孟德尔随机化方法来评估肠道菌群与药物相关性骨坏死风险之间的潜在因果关系。方法：使用MiBioGen联盟肠道菌群的全基因组关联分析(GWAS)汇总统计数据(n=13 266)和芬兰R9数据库中药物相关性骨坏死的GWAS数据(264例药物相关性骨坏死患者和377 013例健康对照者)。采用逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法来研究肠道菌群与药物相关性骨坏死之间的因果关系。敏感性分析用于检验孟德尔随机化分析结果是否可靠。反向孟德尔随机化以全部肠道菌群作为结局进行效应分析和敏感性分析。结果与结论：(1)逆方差加权法结果显示，黏胶球形菌门、黏胶球形菌纲、黑色素杆菌纲、嗜胃杆菌目、红螺菌目、食物谷菌目和双歧杆菌属与药物相关性骨坏死呈直接的正向因果关联；甲烷杆菌纲、芽孢杆菌目、甲烷杆菌目、毛螺菌科、甲烷杆菌科、霍尔德曼氏菌属、毛螺菌属(UCG010)、厌氧杆菌和泰泽氏菌属与药物相关性骨坏死呈直接的负向因果关联。(2)反向孟德尔随机化结果显示，药物相关性骨坏死与梭菌科、消化链球菌科、链球菌科、梭状芽胞杆属和链球菌属呈直接的负向因果关联，与艾森伯格菌属呈直接的正向因果关联。(3)双向敏感性分析均未发现存在异质性或水平多效性。(4)结果证实，肠道菌群作为暴露，药物相关性骨坏死作为结局，7种细菌性状对药物相关性骨坏死呈正相关因果关系，9种细菌性状对药物相关性骨坏死呈负相关因果关系；药物相关性骨坏死作为暴露，肠道菌群作为结局，药物相关性骨坏死与5种细菌性状有负相关因果关系，与1种细菌性状有正相关因果关系。改变肠道菌群的多样性和组成，有望改善药物相关性骨坏死的发病与预后，为骨科疾病的研究提供了思路。