富马酸丙酚替诺福韦合成方法的改进

作     者：安明 常珍 祝江业 苏亚军 况斌 AN Ming;CHANG Zhen;ZHU Jiangye;SU Yajun;KUANG Bin

作者机构：北京华睿鼎信科技有限公司北京100023 

出 版 物：《中国医药工业杂志》 (Chinese Journal of Pharmaceuticals)

年 卷 期：2023年第54卷第6期

页      面：884-888页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

基　　金：“重大新药创制”科技重大专项(2019ZX09302019)。 

主　　题：富马酸丙酚替诺福韦 核苷酸逆转录酶抑制剂 抗病毒药 工艺改进 腺嘌呤 

摘      要：以腺嘌呤(2)为起始物料,与(R)-碳酸丙烯酯缩合反应制得(R)-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(3);与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯、叔丁醇镁取代反应,再与三甲基溴硅烷水解制得(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(4);与三乙胺、亚磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶酯化反应制得(R)-9-[2-(苯氧基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(5);与氯化亚砜在甲苯中进行氯代反应,再与L-丙氨酸异丙酯酰胺化反应制得丙-2-基N-[(S)-[[[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-丙-2-基]氧化]甲基](苯氧基)膦酰基]-l-丙氨酸酯(6,即丙酚替诺福韦);6与0.5倍物质的量富马酸,于40~50℃条件加晶种析晶制得富马酸丙酚替诺福韦(1)。化学纯度99.99%,手性纯度99.99%,总收率24%(以2计)。