提高小分子药物的活性和选择性

作     者：郭颖 郭宗儒 GUO Ying;GUO Zong-ru

作者机构：中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2023年第58卷第8期

页      面：2016-2034页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

主　　题：选择性 共价结合药物 抗体偶联药物 PROTAC 药物组合 

摘      要：小分子药物目前仍是治疗的主流,特异性治疗的生物药日益显示其优势,构成了对小分子药物创制和应用的挑战。小分子药物的优势是方便口服,患者依从性好。构建小分子药物的难点,是将药效、药代、选择性和安全性都融于化学结构之中。由于尺寸小,表面积不大,小分子药物就会对众多蛋白有不同程度的适配性结合,导致脱靶引起不良反应,在这个意义上选择性作用是首要的。在以靶标为核心构建和优化分子结构,又需要全盘顾及各个属性的要求,往往顾此失彼,达到全维度的优化实在勉为其难。本世纪的药物创制,广泛注入了分子生物学和结构生物学元素,涌现了新的策略和技术,并获得了成功,满足了患者的需求。例如共价结合药物,是在结构生物学指引下,将适度的“亲电弹头连接在分子的恰当位置,在分子互补性的结合中,加以共价键不可逆锁定。分子生物学直接应用于抗体偶联药物(ADC)的研制中,抗体(A)作为载体和导向(药代),将毒性分子(D)传输到癌性细胞内,发挥杀伤作用(药效)。隔离的药效和药代分子实体靠连接基偶联(C)成ADC分子。PROTAC也是双功能分子,招募靶蛋白和泛素连接酶E3,形成三元复合物,犹如催化剂,使靶蛋白发生泛素化,导致被蛋白酶体降解。此外,近年来药物固定的配伍应用,在提高选择性、安全性、长效性和治疗效果方面也有长足进步,可视作不拘一格的物理合用的创新策略。本文列举一些成功实例,从药物化学和治疗应用的视角,简要讨论上述内容。