肝细胞NLRP3与PKCε互作驱动肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性

作     者：秦伟伟 翁建平 Weiwei Qin;Jianping Weng

作者机构：Department of EndocrinologyInstitute of Endocrine and Metabolic DiseasesThe First Affiliated Hospital of USTCDivision of Life Sciences and MedicineClinical Research Hospital of Chinese Academy of Sciences(Hefei)University of Science and Technology of ChinaHefei 230027China 

出 版 物：《Science Bulletin》 (科学通报（英文版）)

年 卷 期：2023年第68卷第13期

页      面：1413-1429,M0004页

核心收录：

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 

基　　金：supported by the National Natural Science Foundation of China(82100867,81941022,and 81530025) the Anhui Provincial Natural Science Foundation(2108085QH323) the China Postdoctoral Science Foundation(2021M693104) the National Key R&D Program of China(2021YFC2500500) the Strategic Priority Research Program of Chinese Academy of Sciences(XDB38010100) the Program for Innovative Research Team of The First Affiliated Hospital of USTC(CXGG02)。 

主　　题：NLRP3 Hepatic IR NAFLD PKCε 

摘      要：肝脏胰岛素抵抗(IR)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重要特征之一,与肝脏脂肪变性密切相关.肝脏IR发病机制仍不清楚,本研究通过转录组学筛选鉴定到肝细胞NLRP3是肝脏IR的重要诱导因子,进一步证实其在人和小鼠NAFLD模型肝脏组织中表达增加.功能方面,肝细胞特异性NLRP3功能丧失或获得分别改善或加重高脂饮食(HFD)诱导的肝脏IR及脂肪变性.机制方面,NLRP3直接结合并促进蛋白激酶C蛋白(PKCs)的激活,从而损害胰岛素信号通路和增加肝脏脂肪变性;相反,抑制PKCe明显阻断HFD诱导的NLRP3缺陷小鼠的有益作用.此外,研究筛选发现转录因子阴阳1(YY1)调控NLRP3启动子.治疗方面,腺相关病毒血清型8介导的肝脏NLRP3敲低减轻瘦素受体缺陷(db/db)小鼠的肝脏IR和脂肪变性.同时,药理抑制NLRP3显著减轻饮食诱导的代谢紊乱.综上,本研究揭示了肝细胞NLRP3是肝脏IR和脂肪变性的直接驱动因素,并提示YY1-NLRP3-PKCε轴为NAFLD的潜在治疗靶点.