α-亚甲基-γ-丁内酯类GPR52拮抗剂的设计与合成研究

作     者：沈冬杭 李鑫 郭世猛 谢欣 南发俊 ShenDonghang;LiXin;GuoShimeng;XieXin;NanFajun

作者机构：中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203 杭州高等研究院杭州310024 

出 版 物：《有机化学》 (Chinese Journal of Organic Chemistry)

年 卷 期：2023年第43卷第11期

页      面：3916-3929页

核心收录：

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主　　题：亨廷顿舞蹈症 G蛋白偶联受体 GPR52 α-亚甲基-γ-丁内酯 拮抗剂 

摘      要：GPR52是一种孤儿G蛋白偶联受体,在纹状体中高度表达,与神经退行性疾病亨廷顿舞蹈症(HD)的发生相关.变异亨廷顿蛋白(mHTT)的蓄积是亨廷顿舞蹈症的主要发病原因.通过拮抗GPR52活性降低m HTT的水平是一种有潜力的新型治疗手段.通过高通量筛选,发现天然产物E7作为共价拮抗剂对GPR52具有一定的抑制作用(IC_(50)=12.0μmol/L).本工作通过保留关键母核α-亚甲基-γ-丁内酯,对E7进行结构简化并改造,设计合成了34个新型α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物,其中(±)-4-甲氧基苯甲酸-[(2S,3R)-4-甲亚基-5-氧亚基-2-(噻吩-2-基)四氢呋喃-3-基]甲基酯(10m)对GPR52具有较好的拮抗活性(IC_(50)=0.58μmol/L).同时,初步确定了此类新型GPR52拮抗剂的构效关系,并验证了α-亚甲基-γ-丁内酯母核的必要性.