转甲状腺素蛋白抑制β淀粉样蛋白聚集的分子机制研究

作     者：周双艳 黄垚心 李鑫 白佳慧 袁帅 ZHOU Shuang-Yan;HUANG Yao-Xin;LI Xin;BAI Jia-Hui;YUAN Shuai

作者机构：重庆邮电大学生物信息学院大数据生物智能重庆市重点实验室重庆400065 

出 版 物：《生物化学与生物物理进展》 (Progress In Biochemistry and Biophysics)

年 卷 期：2024年第51卷第3期

页      面：633-646页

核心收录：

学科分类：0710[理学-生物学] 071011[理学-生物物理学] 1002[医学-临床医学] 07[理学] 100203[医学-老年医学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金(32000884) 重庆市自然科学基金(cstc2020jcyj-msxmX0653)资助项目 

主　　题：阿尔茨海默病 转甲状腺素蛋白 神经保护作用 β淀粉样蛋白 分子动力学模拟 

摘      要：目的转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)具有神经保护作用,这种保护作用表现在TTR能抑制β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)的病理性聚集。本工作将从分子层面上探究TTR与Aβ的作用机制,揭示TTR对AD的神经保护作用。方法蛋白质-蛋白质对接用于探究不同结构形式的TTR与Aβ的作用模式,并运用分子动力学模拟方法来探究二者相互作用的动态过程。结果TTR四聚体及单体均能与Aβ单体作用,TTR四聚体的甲状腺素结合通道是Aβ单体的主要结合部位。此外,TTR四聚体的EF螺旋、EF loop同样能够结合Aβ单体。当TTR四聚体解离后,TTR单体的内部片层疏水部位暴露,该部位对Aβ单体具有较强的亲和力。TTR与Aβ聚集体作用,由于TTR单体与Aβ聚集体均为富含β折叠的结构,使得二者能够共聚集形成聚合度更高的聚集体,从而降低Aβ聚集体的细胞毒性。结论TTR四聚体和单体通过“扣押Aβ单体来抑制Aβ的聚集,TTR单体与Aβ聚集体形成高聚合度复合物来降低Aβ聚集体的细胞毒性。本工作为基于TTR神经保护作用的抗AD药物设计和发现提供了重要的理论依据。