结合生物信息学和分子对接技术探讨基于肝糖异生抑制策略治疗2型糖尿病的靶标蛋白标志物

作     者：张岩 张桂贤 杨子博 刘庆焕 张婷 刘伟伟 陈冠 傅予 ZHANG Yan;ZHANG Guixian;YANG Zibo;LIU Qinghuan;ZHANG Ting;LIU Weiwei;CHEN Guan;FU Yu

作者机构：天津市医药科学研究所天津300020 

出 版 物：《中国现代应用药学》 (Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy)

年 卷 期：2022年第39卷第16期

页      面：2080-2089页

核心收录：

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

基　　金：天津市卫生健康科技项目(KJ20121,KJ20083) 天津市医药科学研究所青年科技创新基金项目(S202006)。 

主　　题：2型糖尿病 肝糖异生 生物信息学 分子对接 蛋白标志物 

摘      要：目的 基于肝糖异生抑制策略筛选2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)的标志性靶标蛋白。方法 从NCBI数据库下载人类肝组织基因芯片数据集,使用GEO2R在线分析工具筛选T2DM易感性基因;利用GeneCards和OMIM数据库检索糖异生相关靶点;整合数据获取T2DM-肝糖异生交互靶点,并构建蛋白质间相互作用网络筛选标志性靶标蛋白;使用Metascape数据库对靶点进行基因本体论和通路富集分析;借助分子对接预测T2DM治疗药物与标志性靶标蛋白之间的相互作用能力;最后联合二甲双胍对标志性靶标蛋白在自发性T2DMKKAy小鼠肝组织中的影响进行验证。结果 共识别出1 143个T2DM易感性基因和958个糖异生相关靶点,获得56个T2DM-肝糖异生交互靶点,并经网络分析筛选出2个标志性靶标蛋白PTPRC和VCAM1;交互靶点主要富集在葡萄糖分解代谢、典型糖酵解、葡萄糖-6-磷酸糖酵解等生物过程,通过糖酵解/糖异生、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、内分泌抵抗等通路调节发挥作用;26个降糖药物均与标志性靶点同时具有较好的空间匹配、能量匹配以及不同程度的结合能力;T2DM模型组小鼠血糖较正常组显著增高,且在治疗后显著降低;T2DM模型组小鼠肝组织中PTPRC、VCAM1的蛋白表达水平均较正常对照组显著增高,并且均在二甲双胍治疗后显著降低。结论 本研究系统筛选并验证了肝组织中可能影响T2DM肝糖异生的2个标志性靶标蛋白,揭示了T2DM中肝糖异生调控通路,为深入研究肝糖异生防治机制,寻找新的降糖药物作用靶点提供依据。