川芎嗪的肝微粒体代谢动力学及代谢表型研究

作     者：谭妍 庄笑梅 沈国林 李桦 高月 

作者机构：军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 

出 版 物：《药学学报》 (Acta Pharmaceutica Sinica)

年 卷 期：2014年第49卷第3期

页      面：374-379页

核心收录：

学科分类：0710[理学-生物学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 1004[医学-公共卫生与预防医学(可授医学、理学学位)] 1002[医学-临床医学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

基　　金：国家自然科学基金重点课题(81130067) 国家"重大新药创制"科技重大专项(2012ZX09301003-001) 

主　　题：川芎嗪 细胞色素P450酶 尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶 药物-药物相互作用 

摘      要：应用体外人和大鼠肝微粒体以及重组人源代谢酶孵育体系,研究了中药有效成分川芎嗪(TMPz)的肝代谢动力学特征和代谢酶表型。将TMPz与加入不同辅酶的人(HLM)和大鼠肝微粒体(RLM)孵育,应用LC-MS/MS法测定其剩余浓度,考察TMPz的肝微粒体代谢稳定性和酶动力学。在+NADPH和+NADPH+UDPGA的肝微粒体中,TMPz发生代谢转化。在同时加入NADPH和UDPGA的HLM和RLM中,TMPz的t1/2、Km和Vmax分别为(94.24±4.53)和(105.07±9.44)min、(22.74±1.89)和(33.09±2.74)μmol·L-1、以及(253.50±10.06)和(190.40±8.35)nmol·min-1·mg-1(protein)。TMPz在HLM的代谢消除略快于RLM,其氧化生成活性产物2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(HTMP)后可进一步与葡糖醛酸结合。应用重组人源CYP酶及特异化学抑制剂法确定CYP1A2、2C9和3A4是参与川芎嗪Ⅰ相代谢的CYP同工酶,并介导了HTMP的生成。经整体归一化法得到CYP1A2、2C9和3A4的贡献率分别是19.32%、27.79%和52.90%。应用LC-MS/MS峰面积相对定量法,观察到UGT1A1、1A4和1A6是介导HTMP葡糖醛酸结合反应的主要尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)亚型。上述结果表明,川芎嗪的肝脏代谢涉及多酶介导的Ⅰ相和Ⅱ相代谢。