p53-MDM2/MDM4相关抗肿瘤药物及其机制的研究进展

作     者：王昱升(综述) 李兵(审阅) WANG Yusheng;LI Bing

作者机构：海军军医大学长征医院呼吸与危重症医学科上海200003 

出 版 物：《中国肿瘤生物治疗杂志》 (Chinese Journal of Cancer Biotherapy)

年 卷 期：2021年第28卷第3期

页      面：299-305页

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：国家自然科学基金资助项目(No.81672929 No.81602618 No.82074065) 

主　　题：p53 MDM2/MDM4 抗肿瘤药物 机制 

摘      要：由抑癌基因TP53编码的p53是体内最重要的抑癌因子之一。MDM2/MDM4是p53的负向调控因子,通过p53-MDM2/MDM4负反馈环路调控p53功能。几乎所有肿瘤均存在p53异常,主要包括p53突变和MDM2/MDM4扩增引起的p53失活。p53相关药物研发一直是肿瘤研究中的热点,然而,直到最近10年才研发出相对成熟的药物。目前,以逆转p53失活为目标的药物研发存在以下几种设计思路:(1)诱导突变p53恢复野生型功能,如PRIMA-1/PRIMA-1MET、COTI-2;(2)促进突变p53降解,如Ganetespib、伏立诺他;(3)阻断MDM2/MDM4,如RG7388、ALRN-6924等。上述药物均已进入临床试验,其中伏立诺他、PRIMA-1MET和ALRN-6924已分别在卵巢癌及骨髓增生异常综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病中取得较好的疗效。进一步阐明p53-MDM2/MDM4环路异常在肿瘤中的作用机制,对于未来研发p53相关抗肿瘤药物以及指导临床用药具有重要意义。