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脂质纳米粒载体材料JK-0315的临床前药代动力学研究

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脂质纳米粒载体材料JK-0315的临床前药代动力学研究

作者：张钰淇吉林大学

学位级别：硕士

当前,新型传染性病毒大肆流行,极大的改变了人们的生产生活方式,甚至威胁到生命财产安全,已成为全球范围内备受关注的公共卫生安全事件。以m RNA疫苗为代表的核酸药物由于具有研发周期短、响应速度快和产能可迅速放大等优势,为人工干预... 详细信息

当前,新型传染性病毒大肆流行,极大的改变了人们的生产生活方式,甚至威胁到生命财产安全,已成为全球范围内备受关注的公共卫生安全事件。以m RNA疫苗为代表的核酸药物由于具有研发周期短、响应速度快和产能可迅速放大等优势,为人工干预此次“公共卫生安全事件”带来了新的曙光。然而,核酸药物的体内递送面临着易降解、入胞障碍和内体逃逸等诸多限制与挑战。因此,为实现核酸药物的安全有效递送已逐渐开发出多种策略。其中,基于LNP的纳米载体是已知最有效且细胞毒性最低的非病毒核酸递送载体。为应对疫情严峻情况的急迫性,m RNA-LNP新冠疫苗紧急获批上市,并在多个国家进行了大规模接种。值得注意的是,过敏、心肌炎等不良反应被陆续报道。m RNA-LNP疫苗主要由活性成分和脂质纳米粒载体组成,作为以静电相互作用负载核酸的核心组分,可电离的阳离子脂质含量通常占总脂质量的50%以上,其体内分布、降解速率及其代谢物会显著影响疫苗药效的发挥和不良反应的发生,对新型可电离的阳离子脂质进行临床前药动学监测和表征具有重要意义,有助于未来设计更安全、更有效的m RNA-LNP疫苗。为突破国外LNP递送核酸的技术垄断和行业壁垒,国内公司自主合成了可电离的阳离子脂质JK-0315,其为辉瑞m RNA新冠疫苗可电离脂质ALC-0315的结构类似物。本课题选择JK-0315为研究对象,针对可电离的阳离子脂质的结构特点,构建了JK-0315的生物样品前处理流程,选择了Agilent ZORBAX300SB-C8柱,实现了阳离子脂质在反相色谱柱上的洗脱,发展了JK-0315的LC-MS/MS体内精准定量分析新方法。根据指导原则要求,进行了方法学确证。最终,应用所建立的方法开展了JK-0315在大鼠体内的药代动力学研究,阐明了其临床前药代动力学行为,为设计安全且有效的基于LNP的核酸药物提供了数据支持。(1)JK-0315的大鼠血浆药代动力学研究首次建立了JK-0315在大鼠血浆中的LC-MS/MS定量分析方法,按照国家药品监督管理局相关指导原则进行了方法确证。结果表明,所建立的方法在0.05～5 ng/m L范围内具有良好的准确度及精密度,可以用于JK-0315血浆药代动力学研究。血浆药代动力学的结果显示,大鼠肌肉注射100μg/kg的JK-0315后,T为59.4±25.9 h,AUC为52.2±14.8 ng/L?h,Vd为125±60.3 L/kg,CL为1.48±0.37 L/h/kg,MRT为51.0±4.13 h,MRT为94.9±26.0 h。可电离的阳离子脂质经肌肉注射后,体内暴露量较少,消除较缓慢并持续在血液中稳定存在,5 d后的血药浓度只降至约C的四分之一。与半衰期长达139 h的ALC-0315相比,JK-0315在大鼠体内相对更易清除,可能具有更低的组织蓄积毒性风险。表观分布容积Vd远大于大鼠全身体液的总体积,说明JK-0315血药浓度低,大量在组织部位分布。雌雄大鼠的药时曲线对比,发现雄性中JK-0315吸收消除更快,血浆浓度有下降趋势,但雌性及雄性大鼠的主要药代动力学参数并没有统计学差异。(2)JK-0315的大鼠组织分布研究开发了大鼠组织中JK-0315的LC-MS/MS定量分析方法,并对该方法进行了部分方法学验证。应用所建立的方法,对JK-0315经肌肉注射200μg/kg后第6 d在大鼠肝脏、脾脏和给药处肌肉中的生物分布情况进行了研究。给药6 d后三种组织中都能检测到JK-0315,给药处肌肉中的JK-0315平均浓度为113.5±175 ng/g,可以看出大量JK-0315滞留于给药肌肉处,只有少量入血并分布到其他组织。同时,JK-0315在大鼠肝脏组织中也有少量分布。(3)JK-0315在大鼠体内的排泄研究发展了大鼠尿液和粪便样品中原形JK-0315的LC-MS/MS定量分析方法,并对JK-0315在大鼠体内排泄情况进行了研究。结果表明,经肌肉注射200μg/kg的JK-0315后,未在大鼠尿液中检测到原形JK-0315,而粪便中仅检测到少量JK-0315原形,累积排泄率不足千分之一。排泄研究结果显示,JK-0315原形只有极少部分通过粪便排出体外,推测可能是大部分JK-0315仍驻留在给药处肌肉。同时,原形JK-0315可能经过代谢,主要以代谢物的形式排出体外。

关键词： mRNA疫苗脂质纳米粒可电离脂质液相色谱-串联质谱药代动力学

脂质纳米粒载体材料DMG-PEG2000的药代动力学研究

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脂质纳米粒载体材料DMG-PEG2000的药代动力学研究

作者：庞伊伶吉林大学

学位级别：硕士

疫苗接种是目前防控新型冠状病毒肺炎的有效手段,其中基于脂质纳米粒载体系统(LNP)的m RNA疫苗因其快速、高效的特点引起人们的关注,研发进程显著加快。截至目前,已有两款m RNA疫苗产品获得FDA批准紧急上市。然而,这两种疫苗在接种过程... 详细信息

疫苗接种是目前防控新型冠状病毒肺炎的有效手段,其中基于脂质纳米粒载体系统(LNP)的m RNA疫苗因其快速、高效的特点引起人们的关注,研发进程显著加快。截至目前,已有两款m RNA疫苗产品获得FDA批准紧急上市。然而,这两种疫苗在接种过程中陆续报道出现了一些不良反应,导致这些副作用的原因还未揭示清楚,越来越多的研究表明:可能与LNP载体材料有关。根据当前披露的信息,大部分研究关注于疫苗的生物效应,对这两种疫苗所含有的LNP脂质载体材料尤其是PEG化脂质在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程尚未研究清楚。因此,建立PEG化脂质的体内定量分析方法,并深入研究其在机体内的药代动力学过程是非常必要的,对LNP载体材料的安全性评价具有重大意义。为此,本课题选择已上市的Moderna COVID-19 m RNA疫苗的PEG化脂质DMG-PEG2000作为研究对象,建立了基于源内裂解-MRM策略的LC-MS/MS体内定量分析方法,用于DMG-PEG2000的药代动力学研究。(1)DMG-PEG2000质谱裂解规律研究本课题首先应用高分辨飞行时间质谱(Q-Q-TOF MS)技术,对DMG-PEG2000的分子量分布进行表征。结果发现:DMG-PEG2000的分子量呈多分散性,呈现以2500为中位数的正态分布,在ESI离子源内主要以[M+2H+2NH]、[M+3H]、[M+2H]三种形式存在。通过设置固定DP下改变CE以及固定CE下改变DP的程序,研究了DMG-PEG2000在四级杆和离子源内的裂解规律。结果表明:DMG-PEG2000在离子源内可以发生与四级杆类似的裂解行为,随着CE或DP的增加,DMG-PEG2000前体离子按高电荷到低电荷的顺序依次发生碰撞诱导裂解,产生特征性碎片m/z 103.0755、133.0856、147.1009、177.1116、211.2048、255.2297和496.4397等。(2)开发并验证基于源内裂解-MRM策略的大鼠血浆中DMG-PEG2000的LC-MS/MS定量分析方法采用源内裂解效率更高的三重四级杆质谱API 4000,经优化后,确定m/z211.2→57.2为DMG-PEG2000源内裂解-MRM的定量离子对,m/z 89.2→44.9和133.0→89.0作为监测离子对。色谱柱:Venusil ASB C8 300?(5μm,2.1×50 mm);水相:含0.1%FA、10 m M CHCOONH-水溶液,有机相:含0.1%FA、10 m M CHCOONH-水/异丙醇/乙腈(5/47.5/47.5,v/v/v)溶液;柱温60℃,流速0.4 m L/min;梯度洗脱;内标为SM-102;采用沉淀蛋白法进行前处理。方法学验证结果表明:该方法具有良好的选择性、准确性和重现性,可用于DMG-PEG2000在大鼠体内的血浆药代动力学研究。(3)DMG-PEG2000在大鼠体内的血浆药代动力学研究SD大鼠经肌肉注射1 mg/kg的DMG-PEG2000后,t为0.667±0.05 h,V为2.031±0.194 L/kg,CL为2.194±0.247 L/h/kg,AUC为0.46±0.049μg/m L·h,AUC∞为0.46±0.049μg/m L·h。SD大鼠经肌肉注射5 mg/kg的DMG-PEG2000后,t为0.624±0.279 h,V为3.15±1.643 L/kg,CL为3.437±0.336 L/h/kg,AUC为1.461±0.155μg/m L·h,AUC∞为1.467±0.149μg/m L·h。上述结果表明:随着剂量的增加,DMG-PEG2000曲线下面积AUC并不成正比例增长;DMG-PEG2000在大鼠血浆中的清除速率较快;其表观分布容积远远大于大鼠体液总体积,提示DMG-PEG2000可能在大鼠体内广泛分布或存在组织蓄积的风险。(4)DMG-PEG2000在大鼠体内的排泄研究SD大鼠经肌肉注射5 mg/kg的DMG-PEG2000后,在大鼠的尿液和粪便中均检测不到DMG-PEG2000原形,但能在尿液中检测到大量代谢产物PEG2000。因此,选用PEG2000作为目标化合物,建立和验证了PEG2000在大鼠尿液中的定量分析方法,用于定量尿液中PEG2000的浓度。结果表明,代谢产物PEG2000主要经肾脏排泄,排泄速度较快,累积排泄量在给药24 h后逐渐达坪,72 h内的累积排泄率为61.23±8.31%。

关键词：脂质纳米粒(LNP) DMG-PEG2000 PEG化脂质 1,2-二肉豆蔻酰甘油-3-聚乙二醇2000 药物代谢动力学液相色谱-串联质谱

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氘代对氯吡格雷药代动力学影响的研究

氘代对氯吡格雷药代动力学影响的研究

作者：刘营锐吉林大学

学位级别：硕士

血栓导致的缺血性心血管疾病是全球发病率和死亡率最高的疾病之一。抗血小板聚集药物是预防和治疗血栓形成和卒中事件使用最广泛的药物。氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板治疗是治疗动脉血栓的“金标准”,然而氯吡格雷发挥药效转化为活... 详细信息

血栓导致的缺血性心血管疾病是全球发病率和死亡率最高的疾病之一。抗血小板聚集药物是预防和治疗血栓形成和卒中事件使用最广泛的药物。氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板治疗是治疗动脉血栓的“金标准”,然而氯吡格雷发挥药效转化为活性代谢产物的利用效率非常低,只有不到1%会发挥作用,并且由于氯吡格雷生物利用度低,个体的基因多态性和药物与药物之间的相互作用等会导致产生“氯吡格雷抵抗”现象,因此基于氯吡格雷结构基础上,系列衍生物在不断的设计和开发过程中,然而目前已上市的普拉格雷虽然在活性上优于氯吡格雷,但因为存在出血风险被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)提出黑框警告,目前认为氯吡格雷仍然是相对安全的。在诸多的设计思路中,对氯吡格雷7-位甲酯进行更稳定氘代修饰的系列化合物展示出了巨大的潜力,既保留氯吡格雷的安全性,同时又提高了活性代谢物的转化效率和稳定性。氯吡格雷作为前体化合物85%经肝脏中羧酸酯酶1(carboxylesterase 1)水解为无活性的氯吡格雷酸,剩余15%先经细胞色素P450酶(cytochrome P450)氧化产生二氧氯吡格雷中间体,并继续开环最终产生含有巯基的活性代谢物,共价结合血小板上的P2Y受体,阻断二磷酸腺苷的作用,产生抗血小板聚集作用。已有研究表明,对氯吡格雷衍生物氘代后可以明显提高活性代谢物的暴露量,然而具体的机制和过程还不明确。本研究选择了具有代表性的7-位甲酯氘代氯吡格雷,进行多次给药药代动力学、不同种属的肝微粒体外转化以及血浆中稳定性的研究,阐明了其结构改变后的药代动力学特征及影响机制,并且通过研究氘代氯吡格雷对CYPs的抑制和诱导作用,探究了其潜在的药物-药物间的相互作用。本研究首先进行了氘代氯吡格雷和氯吡格雷在大鼠血浆中的多次给药药代动力学研究。结果发现,与氯吡格雷相比,氘代氯吡格雷在多次给药后,活性代谢物在体内暴露量明显增加,无活性的代谢物氯吡格雷酸暴露量减少。其次,不同种属的肝微粒体转化研究表明,7-位氘代修饰显著增加了大鼠和人肝微粒体孵育体系中氯吡格雷活性代谢物的产量,而氯吡格雷酸的产量降低。这些结果表明,氘代修饰改变了氯吡格雷的代谢过程,减少了酯酶对7-位酯键的水解,降低了氯吡格雷和中间代谢物向酸的形式转化,进而提高了活性代谢物的转化率。为了直接证明氘代修饰后对稳定性的影响,我们对(氘代)氯吡格雷在富含酯酶的血浆中进行孵育。结果发现7-位氘代修饰后的氯吡格雷,在大鼠血浆中的水解速率降低,这证明了氘代减弱了酯酶对7位甲酯的水解作用,增加了氯吡格雷及其中间代谢物的血浆稳定性。由于心脑血管疾病患者需要长期服用抗血小板聚集药物,因此可能会发生联合用药的问题,同时已有文献表明氯吡格雷衍生物存在着和CYP450酶的相互作用,因此探究氘代后是否发生了对CYP450酶的抑制与诱导作用的改变也十分重要。CYP450酶抑制实验结果显示,氘代氯吡格雷和氯吡格雷对CYP450酶的抑制作用没有明显差异。在无酯酶抑制剂氟化钾(potassium fluoride)情况下,二者高浓度时明显地抑制CYP2C19和CYP2B6的活性但无显著性差异,在加入KF后,对多个CYPs均有不同程度的抑制作用,二者无显著性差异。这表明7-位氘代修饰后不影响氯吡格雷对CYP450酶的抑制作用;同时通过加入与不加入酯酶抑制剂的结果对比,排除了氯吡格雷酸对CYPs的抑制作用干扰。CYP450酶诱导实验显示氘代氯吡格雷对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4并没有潜在的诱导作用。CES孵育实验表明,氘代氯吡格雷和氯吡格雷对CES不具有抑制作用。综上所述,氘代修饰显著影响了氯吡格雷的代谢过程,降低了酯酶对7-位酯键的水解速度,增加了氯吡格雷及其中间代谢物的稳定性,减少它们向酸的形式转化,进而提高活性代谢物的转化效率,有望改善治疗效果和保留长期用药安全性。同时,体外实验表明,氘代修饰不改变氯吡格雷对CYPs的抑制功能,仍有潜在的药物-药物间相互作用的风险,具体的作用程度,仍需要进行进一步的体内研究。本研究结果为噻吩并吡啶类化合物经过氘代修饰后提高活性代谢物暴露量提供了方法和策略,为其他药物的设计和优化提供了氘代修饰的新思路,有利于氘代类药物的研发和应用。

关键词：氘代修饰氯吡格雷氘代氯吡格雷 CYP450酶药代动力学

八氢氨吖啶人体内定量分析方法及药代动力学研究

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八氢氨吖啶人体内定量分析方法及药代动力学研究

作者：韩江彬吉林大学

学位级别：硕士

八氢氨吖啶既是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂又是一种丁酰胆碱酯酶抑制剂,临床上主要拟用于治疗轻、中度老年性痴呆症,亦可用于血管性痴呆症的治疗。本研究首次建立了LC-MS/MS分析方法用于测定人血浆中八氢氨吖啶的浓度,并测定了健康受试者... 详细信息

八氢氨吖啶既是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂又是一种丁酰胆碱酯酶抑制剂,临床上主要拟用于治疗轻、中度老年性痴呆症,亦可用于血管性痴呆症的治疗。本研究首次建立了LC-MS/MS分析方法用于测定人血浆中八氢氨吖啶的浓度,并测定了健康受试者分别口服含琥珀八氢氨吖啶2.0, 4.0, 8.0 mg的琥珀八氢氨吖啶片剂后,血浆中八氢氨吖啶的浓度,同时,也研究了进食对药物体内过程的影响,绘制血药浓度-时间曲线,并根据血药浓度-时间数据,求算有关药代动力学参数。对不同剂量组间及4.0 mg剂量空腹和进食给药组间的药代动力学参数进行统计分析。为该药在临床给药提供了理论依据,也为八氢氨吖啶以不同剂型、或以不同化合物形式、或在不同人群中用药、或与其他药物联合应用时,提供了准确可靠、快速方便的生物体内药物分析方法。

关键词：八氢氨吖啶液相色谱-串联质谱法药代动力学

药物代谢酶的生物质谱绝对定量方法发展及其应用研究

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药物代谢酶的生物质谱绝对定量方法发展及其应用研究

作者：刘喜东吉林大学

学位级别：硕士

研究目的基于定量蛋白质组学的研究方法，利用液相色谱-串联质谱技术（LC-MS/MS），建立测定大鼠和人肝微粒体中药物代谢酶亚型的分析方法，然后通过制备并测定大鼠和人的肝微粒体样本，获得肝微粒体中各药物代谢酶亚型的表达水平数据... 详细信息

研究目的基于定量蛋白质组学的研究方法，利用液相色谱-串联质谱技术（LC-MS/MS），建立测定大鼠和人肝微粒体中药物代谢酶亚型的分析方法，然后通过制备并测定大鼠和人的肝微粒体样本，获得肝微粒体中各药物代谢酶亚型的表达水平数据，同时和传统探针法进行对照，为药物研发和临床安全用药过程中药物代谢酶的研究提供新的途径。研究方案通过对7种大鼠药物代谢酶CYP2D3、CYP2C70、CYP2A1、CYP2D26、UGT2B17、UGT2B2和UGT1A1理论胰蛋白酶水解肽段的氨基酸序列的分析，确定能代表各药物代谢酶亚型的特征肽段，人工合成特征肽段标准品;利用液相色谱-串联质谱技术（LC-MS/MS），通过优化液相色谱流动相组成、洗脱梯度，离子源等相关质谱参数，采用多反应监测模式，建立针对特征肽段的LC-MS/MS检测方法;通过选择合适的酶浓度和酶解时间并采用固相萃取过程确定肝微粒体样品的制备方法;实验中制备含有肝微粒体基质的溶液，并合成稳定同位素标记的特征肽段，考察基质对建立特征肽段的标准工作曲线的影响;最后，通过测定大鼠肝微粒体样本，得到药物代谢酶表达水平数据。通过对7种人的P450酶CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2C19和CYP2E1的理论胰蛋白酶水解肽段的氨基酸序列进行分析，确定能代表各P450酶亚型的特征肽段，人工合成具有相同序列的稳定同位素标记的特征肽段标准品;利用液相色谱-串联质谱联用技术（LC-MS/MS），采用多反应监测模式，建立针对特征肽段与其稳定同位素标记肽段的LC-MS/MS定量方法;制备并测定12例人肝微粒体样本，得到相关P450酶亚型含量的数据;分别以蟾蜍灵（Bufalin）和咪达唑仑（Midazolam）为探针底物，进行肝微粒体孵育，得到CYP3A酶活性数据，将CYP3A4和CYP3A5酶含量数据和酶活性数据进行相关性分析，考察新的探针底物蟾蜍灵的底物专一性以及所得P450酶含量数据的准确性。设计一种带有酶切位点的稳定同位素标记肽段作为内标。首先考察带有酶切位点肽段的酶解过程。然后以鼠源肝微粒体中药物代谢酶CYP2A1、CYP2D26和UGT1A1为研究对象，以三种不同的形式加入同位素标记内标肽段。考察以三种形式加入内标肽段对测定结果的影响，同时考察了酶解过程时间长短对测定结果的影响。研究结果本研究确定代表大鼠CYP2D3、CYP2C70、CYP2A1、CYP2D26、UGT2B17、UGT2B2和UGT1A1酶的特征肽段序列依次为GNPESSFNDANLR、YIDFVPIPLPR、 VHEEIEQVIGR、 FADIVPTNIPHMTSR、 IILNELAQR、LLDVWTYELPR、SVFDQDPFLLR，用于多反应监测定量的离子对依次为m/z711.1/625.5、665.6/692.4、437.0/345.2、567.2/577.4、535.5/843.5、702.7/964.5、669.1/645.1，用于定量的标准工作曲线依次为y=820x+1560（r=0.9982）、y=904x–733（r=0.9977）、y=1190x–7210（r=0.9985）、y=1170x–3330（r=0.9993）、y=509x–567（r=0.9996）、y=222x–720（r=0.9981）、y=835x–2420（r=0.9969），测得的酶含量依次为11.77、15.80、26.82、18.30、11.47、27.17和17.30pmol/mgprotein。以合成的稳定同位素标记特征肽段作为内标，对UGT1A1进行定量，结果显示，特征肽段与其同位素标记肽段色谱行为与质谱响应一致，在基质溶液中同位素标记肽段线性关系良好，利用标准曲线法和稳定同位素标记肽段作为内标法测得UGT1A1含量分别为17.30pmol/mg protein和18.23pmol/mg protein，两种方法所得结果基本一致，但以稳定同位素标记肽段作为内标法操作简便，更适用于复杂样品的高通量测定。本研究确定代表人CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2C19和CYP2E1酶的特征肽段序列依次为YLPNPALQ、FSVTTMR、EVTNFLR、 SLGPVGFMK、 SHMPYTDAVVHEVQR、 HFPLAER、GIIFNNGPTWK，测得酶的平均含量依次为39.3、4.3、54.0、4.6、10.3、3.0和9.3pmol/mg protein;不同P450亚型的表达水平差别较大，同一P450亚型存在明显的个体差异;吸烟个体中CYP1A2的表达水平稍高，其他酶的表达水平稍低;相关性分析结果可知，以蟾蜍灵为底物测得的酶活性数据与CY

关键词：药物代谢酶定量蛋白质组学液相色谱-质谱联用技术多反应监测绝对定量

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谷胱甘肽大鼠肝脏吸收动力学研究

谷胱甘肽大鼠肝脏吸收动力学研究

作者：孟焕吉林大学

学位级别：硕士

谷胱甘肽(Glutathione,GSH),又名媚力肽,是一种由三个氨基酸组成的具有特效解毒作用的小分子肽。在生物体内,GSH作为重要的抗氧化剂和自由基清除剂可与自由基、重金属等物质相结合,以达到将机体内有害毒物转化为无害物质进而排泄出体外... 详细信息

谷胱甘肽(Glutathione,GSH),又名媚力肽,是一种由三个氨基酸组成的具有特效解毒作用的小分子肽。在生物体内,GSH作为重要的抗氧化剂和自由基清除剂可与自由基、重金属等物质相结合,以达到将机体内有害毒物转化为无害物质进而排泄出体外的目的。因此,在临床上常用还原型谷胱甘肽作为保肝护肝药物。但由于谷胱甘肽是生物体的内源性物质,广泛存在于生物体内,且其在空气中具有很强的氧化性,使得测定给药后生物体内谷胱甘肽含量的难度增加,同时对分析方法也提出了很高的要求。本研究建立了适用于测定Wistar大鼠肝脏组织中谷胱甘肽含量的LC-MS/MS分析方法,以此对谷胱甘肽在大鼠肝脏内的吸收药动学进行考察,并与大鼠肝脏内源性谷胱甘肽含量进行了对比、分析。利用DAS 3.1.6等软件对药代参数进行计算并对实验结果进行统计学分析。本试验开发了一种快速、灵敏、准确的分析方法,为谷胱甘肽在临床上保肝护肝的靶向应用提供了重要的技术支撑。

关键词：谷胱甘肽大鼠肝衍生化 LC-MS/MS 药代动力学