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全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及对Notch1、Dll4、VEGF-C表达的影响

全反式维甲酸对食管癌KYSE70细胞增殖、迁移及对Notch1、Dll4、VE...

作者：桑露倩郑州大学

学位级别：硕士

背景食管癌是我国最常见的发病率高、预后差的实体瘤之一,而河南省是其特征性高发区。尽管经过多年的努力,食管癌的发病率有所下降,但是食管癌的复发和转移率仍较高(34%-79%),5年的生存率较低(20%-30%)。目前多采用放疗、化疗、手术等... 详细信息

背景食管癌是我国最常见的发病率高、预后差的实体瘤之一,而河南省是其特征性高发区。尽管经过多年的努力,食管癌的发病率有所下降,但是食管癌的复发和转移率仍较高(34%-79%),5年的生存率较低(20%-30%)。目前多采用放疗、化疗、手术等综合治疗控制疾病,但其复发、转移率仍居高不下,严重威胁人们的生命健康。复发和转移作为恶性肿瘤最重要的生物学特性,是导致治疗失败以致死亡的重要原因。研究表明,恶性肿瘤的侵袭、转移主要与肿瘤血管和淋巴管的形成有关。Notch信号通路是高度保守的信号通路,在胚胎和体细胞中的干细胞分化和自我更新中起作用,调控血管发生发展的多个方面。近年来发现Dll4-Notch信号通路是一种新的抗肿瘤血管生成靶点,通过与多种信号通路相互作用,共同调节血管的生成。血管内皮生长因子-C(VEGF-C)作为最先被发现的淋巴管生成因子,通过与相应的受体结合,刺激淋巴管的新生,从而促进肿瘤细胞在全身的扩散转移。研究表明,VEGF-C在淋巴管生成过程中发挥重要作用。全反式维甲酸(ATRA)是一种天然的维生素A的衍生物,参与胚胎发育和细胞生长、分化,而且与肿瘤细胞的增殖,凋亡和血管生成等密切相关,其在急性早幼粒细胞白血病的治疗中更是发挥显著作用。目前已证实ATRA对多种实体瘤细胞包括食管癌具有促进分化及诱导凋亡的作用,并可能通过调节多种信号通路来抑制肿瘤血管的生成。也有研究表明维甲酸和Notch通路在皮肤及神经干细胞中相互作用,而关于ATRA对食管癌中Notch信号通路及淋巴管生成相关因子影响的研究尚不充分。本实验在体外实验中观察ATRA通过维甲酸受体β(RAR-β)对食管癌细胞系KYSE70中Notch1、Dll4、VEGF-C蛋白表达的影响,为ATRA在食管癌抗血管、淋巴管生成方面进一步提供理论依据。目的探讨全反式维甲酸及RAR-β激动剂或拮抗剂对食管癌KYSE70细胞系增殖、迁移的影响,及对Notch1、Dll4、VEGF-C蛋白表达的调节,初步探索ATRA对食管癌抗血管和淋巴管生成的可能机制。方法将处于对数生长期的KYSE70细胞随机分为4组,分别为:ATRA组、ATRA+CD2314组、ATRA+LE135组和空白对照组,采用免疫蛋白印迹法(Western blot)检测经不同药物处理后各组食管癌细胞RAR-β蛋白表达情况;采用CCK-8法测定经不同药物处理后各组食管癌细胞的增殖情况及细胞活力的变化;通过划痕实验检测ATRA联合维甲酸受体激动剂或抑制剂分别对KYSE70细胞在0h和24h的细胞迁移能力的影响;采用Western blot法测定不同分组药物分别作用食管癌细胞48h后,Notch1、Dll4和VEGF-C蛋白的表达情况。结果*** blot结果:细胞按实验分组:即ATRA+LE135组(ATRA终浓度为10μmol/L,LE135终浓度为1μmol/L),ATRA组(ATRA终浓度为10μmol/L)及ATRA+CD2314组(ATRA终浓度为10μmol/L,CD2314终浓度为1μmol/L)分别处理48h后,各组RAR-β蛋白相对表达量分别是:(11.33±0.99)×10、(28.32±0.93)×10及(33.70±0.77)×10,对照组为(20.00±0.99)×10。经统计学分析,与对照组相比,各实验组的RAR-β蛋白表达量均发生明显变化,均具有统计学差异(p<0.05);实验组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(p<0.05)。***-8结果:在作用24h后,各实验组,即ATRA+LE135组、ATRA组及ATRA+CD2314组相对于对照组的增殖抑制率分别为:24.39%、29.04%及36.7%;经过48h后,上述各实验组的增殖抑制率依次是:30.83%、40.29%及50.1%。在72h后,各实验组的细胞增殖抑制率分别是:40.46%、51.5%及62.1%。经统计学分析,各实验组与对照组相比,差异均具有统计学意义(p<0.05),ATRA联合RAR-β激动剂CD2314组与ATRA组相比,对KYSE70细胞的增殖抑制能力增强;ATRA联合RAR-β抑制剂LE135组与ATRA组相比,对KYSE70细胞的增殖抑制能力减弱,且差异均具有统计学意义。3.细胞划痕实验结果:作用于24h后,各实验组,即ATRA+LE135组、ATRA组及ATRA+CD2314组相对于0h的细胞的迁移率分别为(60.06±1.01)%、(47.17±2.17)%及(32.50±0.89)%。对照组的迁移率为(74.45±0.49)%,各实验组分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(p<0.05),各实验组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(p<0.05)。*** blot结果

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热疗联合化疗治疗晚期卵巢癌的疗效及安全性分析

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作者：都小晗郑州大学

学位级别：硕士

背景与目的卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率仅次于子宫颈癌与子宫体癌,排第三位,但死亡率居首位,据统计,2018年全球新发的卵巢癌病例约为30万,相当于所有女性恶性肿瘤的3.4%,其病死率达4.4%。美国每年的卵巢癌新发病例... 详细信息

背景与目的卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率仅次于子宫颈癌与子宫体癌,排第三位,但死亡率居首位,据统计,2018年全球新发的卵巢癌病例约为30万,相当于所有女性恶性肿瘤的3.4%,其病死率达4.4%。美国每年的卵巢癌新发病例有22530例,死亡的卵巢癌病例为13980例。在我国,城市女性的卵巢癌的发病率为12.7/10万年,农村女性的卵巢癌的发病率为8.2/10万年,这无疑给人类社会的健康和经济发展带来了沉重的负担。卵巢的解剖位置比较特殊,属于腹膜内位器官。早期病变的症状不明显,约70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期,伴有腹膜腔的广泛播散。当前,晚期卵巢癌常用的治疗方式为化疗,但易产生耐药,卵巢癌患者的5年生存率远远低于其他恶性肿瘤,仅为29%,因此,探索新的抗肿瘤策略迫在眉睫。热疗是仅次于手术、放疗、化疗和免疫治疗的第五种最常见的癌症治疗方式,指当单独应用或与其他治疗手段(如放疗、化疗等)联合应用时,利用外源性热将肿瘤组织局部加热到40～43℃,能直接或间接杀死肿瘤细胞。热疗通过使DNA聚合酶等不稳定修复蛋白变性,抑制DNA修复,与DNA损伤剂产生明显的协同作用,增强化疗药物疗效,如顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺等。热疗能够明显抑制肿瘤细胞多药耐药(multidrug resistance,MDR)基因的表达,提高化疗药物的有效率。本研究对晚期卵巢癌患者的临床病理资料进行回顾性分析、总结,并对病人进行随访,旨在探讨热疗联合顺铂/紫杉醇化疗治疗晚期卵巢癌患者的疗效及安全性。资料与方法收集2016年6月至2019年5月郑州大学第一附属医院收治的晚期卵巢癌患者,根据是否热疗共纳入85例,44例为对照组给予单纯化疗(顺铂/紫杉醇),41例为观察组给予热疗联合化疗,每2周期后进行1次疗效评估,共6周期,直至病情进展或死亡,观察其疗效和安全性。结果1.临床疗效:观察组客观缓解率为46.3%,疾病控制率为78.0%,对照组分别为25.0%、56.8%,差异有统计学意义(P均<0.05);观察组的中位无进展生存期为13.2个月(95%CI:9.6～16.8),对照组为9.6个月(95%CI:7.5～11.2),差异有统计学意义(P<0.05)。***单因素分析:ECOG评分、血清肿瘤标志物是否异常、是否远处转移与患者的预后相关,其中ECOG评分0～1分、血清肿瘤标志物正常及无远处转移的患者预后较好,而年龄、病理类型、化疗方式、既往有无手术与患者的预后无关。***多因素分析:血清肿瘤标志物是否正常为独立影响因素。4.不良反应:2组主要不良反应有消化道反应、血液学、神经损伤、乏力、脂肪硬结和肝肾功能损伤。对照组恶心呕吐、乏力发生率高于观察组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论1、热疗联合化疗治疗晚期卵巢癌患者近期疗效和无进展生存期优于对照组。2、ECOG评分、血清肿瘤标志物是否异常、是否远处转移与患者的预后相关,其中血清肿瘤标志物是否正常为独立影响因素,其中ECOG评分0～1分、血清肿瘤标志物正常及无远处转移的患者预后较好。3、热疗联合顺铂/紫杉醇的耐受性良好,不良反应较轻,可临床推广。

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恶性肿瘤合并血栓栓塞症9例临床分析

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作者：李文斌郑州大学

学位级别：硕士

背景与目的静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)主要包括下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺动脉栓塞(pulmonary embolism, PE),是恶性肿瘤常见的并发症,是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一(仅次于恶性肿瘤本... 详细信息

背景与目的静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)主要包括下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺动脉栓塞(pulmonary embolism, PE),是恶性肿瘤常见的并发症,是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一(仅次于恶性肿瘤本身引起的患者死亡)。约有4%-20%的肿瘤患者可发生VTE,而在所有的VTE患者中,肿瘤患者占到约20%,并呈上升趋势。大量研究表明,血栓的形成增加了肿瘤的发病率和死亡率。而亦有研究表明纠正恶性肿瘤患者的高凝状态、及时有效治疗血栓栓塞可以改善预后。因而临床上防治VTE是恶性肿瘤治疗一个重要组成部分。但目前国际上对于肿瘤血栓的防治,尤其是在预防血栓形成,改善高凝状态方面尚未达成明确的协定,而国内对恶性肿瘤VTE的重视度不够,尚缺乏对肿瘤VTE发病情况的相关报道。为提高对恶性肿瘤血栓形成风险的认识,探讨肿瘤血栓防治措施,总结分析了2009年10月至2010年12月在我科住院的9例恶性肿瘤合并静脉血栓病例。方法分析总结我科2009年10月至2010年12月收治的9例在院化疗期间出现静脉血栓栓塞的恶性肿瘤患者之临床表现、相关血液学指标、相关影像学检查、诊断、治疗及预后结果。探讨恶性肿瘤血栓形成的高危因素、诊断、治疗、防治及与肿瘤预后的关系。结果恶性肿瘤患者血液存在高凝状态,易于血栓形成,尤其是在住院化疗期间,静脉血栓的发生率明显升高。9例患者中1例乳腺癌合并肺栓塞(PTE)患者因为病情危重死于肺栓塞而未行抗凝及溶栓治疗。1例弥漫大B细胞淋巴瘤合并左下肢静脉血栓患者行低分子肝素钙治疗两天后因经济原因拒行进一步治疗,随诊发现患者患肢肿胀较前加重,复查下肢血管彩色多普勒超声示血栓较前增大。其余7例患者经低分子肝素钙、尿激酶治疗病情稳定后,接受华法林维持治疗后患肢肿胀、疼痛等症状明显减轻或消失,彩色多普勒超声复查示静脉血栓较前明显缩小、消失、血流恢复通畅。结论通过对本组恶性肿瘤并发血栓栓塞病例进行分析总结,探讨了恶性肿瘤血栓形成高危因素、诊断、防治及与肿瘤预后的关系,证实了低分子肝素联合尿激酶和华法林在肿瘤血栓治疗中的确切疗效,提高了对恶性肿瘤静脉血栓形成的防范意识,有利于减少肿瘤血栓的发生率和死率,改善肿瘤患者预后。

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IGF-1R与IGFBP-3在食管鳞癌中的表达及其临床意义

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作者：罗忠民郑州大学

学位级别：硕士

研究背景食管鳞状上皮发生的不典型增生(尤其是重度不典型增生)被认为是食道癌的重要癌前病变特征,由不典型增生演变到食管浸润癌一般需要经历几年甚至十几年的时间,涉及到一些关键信号通路中多种异常的基因表达。多数食管癌患者就诊时... 详细信息

研究背景食管鳞状上皮发生的不典型增生(尤其是重度不典型增生)被认为是食道癌的重要癌前病变特征,由不典型增生演变到食管浸润癌一般需要经历几年甚至十几年的时间,涉及到一些关键信号通路中多种异常的基因表达。多数食管癌患者就诊时已发展至中晚期,传统放化疗效果不甚理想,因此探究食管癌演变过程中的分子机制可以为食管癌分子靶向药物的研发提供新的思路。IGFs系统是一个庞大的家族,主要由IGF-l和IGF-2两种配体,两种相应受体IGF-1R、IGF-2R和六种胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBPs)构成。其中IGF-1R作为跨膜受体介导着多数IGFs相关的生物活性,在大多数肿瘤的生长过程中具有潜在的抗凋亡和强的有丝分裂原作用,它还可以通过抑癌基因和原癌基因来调节细胞的增殖,从而影响肿瘤的形成和生长。目前发现的IGFBP1中在血清含量最丰富的是IGFBP-3,体内大于90%的IGFs都会与IGFBP-3结合形成复合物。IGFBP-3与IGF-1的结合力明显要高于IGF-1R与IGF-1的亲和力,IGFBP-3能够通过竞争性抑制作用阻碍IGF-1与其受体IGF-1R的结合。研究目的通过检测食管鳞癌组织中和正常食管上皮组织中IGF-1R和IGFBP-3的阳性率,分析两者在食管鳞癌中的表达及其临床意义。材料与方法1、100例食管鳞癌组织标本均取自郑州大学第一附属医院胸外科和肿瘤科收治的经病理证实均为食管鳞状细胞癌的患者。所有的食管癌标本均经甲醛固定后包埋于石蜡中,患者术前均无严重内科疾病,也未接受放化疗及生物靶向治疗。取20例食管癌手术标本正常组织作为对照组,正常组织取自距癌组织至少3cm以上的手术残端。其中男性65例,女性35例;年龄255岁,平均50岁;按有无淋巴结转移:有淋巴结转移46例,无淋巴结转移54例;按病理学分级:高分化32例,中分化42例,低分化26例;按照tnm分期:i+ii期78例,iii+iv期22例;按肿瘤浸润深度:t1252例,t3448例。2.应用免疫组化sp法分别检测食管鳞癌组织和正常食管上皮组织中igf-1r和igfbp-3的表达,并分析其与食管癌各种病理因素的联系及相互间的关联性,研究两者在食管癌发生发展中的作用。3.统计学方法应用spss21.0统计软件统计分析所有的实验数据。各组间比较采用χ检验,igf-1r和igfbp-3相关性采用spearman等级相关分析。检验水准α=0.05。结果1、igf-1r在食管鳞癌组织中阳性表达率为80%(80/100),高于正常食管组织阳性率(10%,2/20),两者差异具有统计学意义(χ=37.741,p=0.000),由此推测igf-1r的高表达与食管鳞癌的发生有一定相关性。igf-1r的表达与患者的组织分化程度(χ=9.009,p=0.011)、淋巴结转移(χ=6.804,p=0.009)、浸润深度(χ=7.853,p=0.005)及tnm分期(χ=7.051,p=0.008)相关。2、igfbp-3在食管鳞癌组织中阳性率为27%(27/100),明显低于正常食管组织阳性率(55%,11/20),两者差异具有显著统计学意义(χ=6.039,p=0.014),由此推测igfbp-3的低表达与食管鳞癌的发生有一定相关性。igfbp-3的表达与患者淋巴结转移(χ=6.000,p=0.014)、tnm分期(χ=4.590,p=0.032)相关。3、实验采用Spearman等级相关分析法对食管鳞癌中IGFBP-3蛋白和IGF-1R蛋白的阳性表达相关性进行分析,结果显示r=-0.541,P=0.000。IGFBP-3与IGF-1R表现出明显的负相关性,说明IGFBP-3与IGF-1R在食管鳞癌发生发展中可能存在着相互抑制作用。结论1、IGF-1R在食管鳞癌中的阳性表达率明显高于正常食管组织,IGF-1R与食管癌的组织分化程度、浸润深度、临床TNM分期、淋巴结转移有关,提示IGF-1R与食管鳞癌的侵袭性有关,IGF-1R的高表达预示着食管癌的恶性程度较高。2、IGFBP-3在正常食管上皮中阳性表达率明显高于食管鳞癌,IGFBP-3与食管鳞癌的TNM分期和淋巴结转移情况有关,IGFBP-3的缺失或者低表达有可能对食管癌的发生发展、浸润转移产生重要影响,成为评价食管癌转移能力、恶性程度以及判断食管癌患者预后的新指标。3、在食管癌组织中,IGF-1R的表达与IGFBP-3的表达呈负相关关系,IGFBP-3与IGF-1R在食管鳞癌发生发展中可能存在着相互抑制作用。

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全反式维甲酸对食管癌细胞系EC1 angiopoietin-Tie2信号通路的影响

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作者：李娜郑州大学

学位级别：硕士

背景食管鳞状细胞癌(ESCC)是河南省常见肿瘤,具有较强的侵略性和较差的预后,在临床回顾性研究中是仅次于胃癌的致死肿瘤。辅助治疗,化疗、放疗和内镜治疗没有改善晚期食管癌患者的存活率。在肿瘤的发生发展过程中,血管生成是肿瘤发展转... 详细信息

背景食管鳞状细胞癌(ESCC)是河南省常见肿瘤,具有较强的侵略性和较差的预后,在临床回顾性研究中是仅次于胃癌的致死肿瘤。辅助治疗,化疗、放疗和内镜治疗没有改善晚期食管癌患者的存活率。在肿瘤的发生发展过程中,血管生成是肿瘤发展转移的关键步骤,为肿瘤生长及扩散、转移提供丰富的营养。多种血管生成相关因子参与肿瘤血管生成的过程。研究最为广泛、深入的因子是血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体(VEGFR),特别是Flt-1与KDR,调控着肿瘤新生血管的生成,并且促进了多种恶性肿瘤的生长、转移[1-3]。除此之外还有促血管生成素(angiopoietins,Ang)及其受体Tie-2构成的Ang/Tie-2信号传导系统在血管生成中也起着重要的调节作用。全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的活性成分,影响涉及较为广泛的生物学过程,包括生长、增殖、神经功能、免疫功能、生殖等。它是最有效的、重要的诱导分化剂,尤其是在急性早幼粒细胞白血病的临床治疗当中发挥重要作用。ATRA在几个肿瘤血管生成模型里都有抑制转移的潜力。本研究通过体内外实验观察ATRA通过维甲酸受体(RAR)对食管癌细胞系EC1中Ang-1,Ang-2,Tie-2,VEGF和VEGF受体VEGFR(Flt-1,KDR)蛋白水平和mRNA水平表达的影响,为ATRA在食管鳞癌抗血管生成的治疗中提供理论依据。目的探究不同浓度的ATRA对体内外食管鳞癌细胞系EC1的增殖、迁移活力的影响,对EC1中血管生成相关因子Ang-1,Ang-2,Tie-2,VEGF和VEGFR(Flt-1和KDR)mRNA及蛋白水平表达的影响。方法终浓度分别为0、0.1、1、10μmol/L的ATRA,10μmol/L的AM80以及浓度为100mg/L的氟尿嘧啶作用于体外的人食管鳞癌EC1细胞,并且采用CCK-8法评价ATRA对食管鳞癌细胞的增殖及细胞活力的抑制情况,并证实ATRA可以通过诱导细胞的凋亡信号通路激活Caspase3、Cl-caspase3,PARP、Cl-PARP等,从而杀伤细胞;通过划痕实验检测ATRA对于EC1作用24h前后的细胞迁移能力的抑制作用;采用蛋白印迹法(western blot)和逆转录酶聚合链式反应(RT-PCR)分别检测不同浓度ATRA作用于EC1 24h后Ang-1,Ang-2,Tie-2,VEGF和VEGFR(Flt-1和KDR)蛋白和m RNA水平的表达情况。在体内实验中,将处于对数生长期的EC1细胞种植于裸鼠肩胛区,监测裸鼠荷瘤后给药对体重及肿瘤大小的影响;用免疫组织化学法检测EC1形成的瘤体组织内Ang-1,Ang-2,Tie-2和CD31的表达,从而评价ATRA对肿瘤血管生成的影响。结果***-8结果:作用于24h后,实验组,即0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L ATRA及100 mg/L Fluorouracil组相对于对照组的增殖抑制率分别为:13.7%、22.0%、29.5%、29.9%;48h后,上述实验组的增殖抑制率分别为:24.2%、33.9%、40.3%、41.2%。经统计学分析,ATRA及氟尿嘧啶处理组分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),ATRA处理组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(P<0.05)。2.细胞划痕实验结果:作用于24h后,实验组,即0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L ATRA及100 mg/L Fluorouracil组相对于0h的细胞的迁移率分别为15.8%、43.3%、87.1%、96.9%。ATRA及氟尿嘧啶处理组分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),ATRA处理组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(P<0.05)。***结果:与对照组相比,0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L ATRA及100mg/L Fluorouracil组作用于EC1细胞48h后,Ang-1的mRNA表达量标准化后,均有不同程度降低,抑制率依次为:52%、69%、80%、73%(Fig 3B).Ang-2的mRNA表达量标准化后,均有不同程度降低,抑制率依次为:30%、55%、69%、66%.Tie-2的mRNA表达量标准化后,均有不同程度降低,抑制率依次为:27%、76%、94%、94%(Fig 3B).可以看出,随着药物浓度的增加,Ang-1,Ang-2和Tie-2的表达量均有下降趋势,经统计学分析,ATRA及氟尿嘧啶处理组分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),ATRA处理组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(P<0.05)。*** blot结果:0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L A

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AFP与TAP联合检测在肝细胞癌中的临床应用研究

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作者：李梦华郑州大学

学位级别：硕士

背景与目的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是世界范围内最常见的癌症之一,据2018年全球癌症统计数据显示,全球每年新增HCC病例约84.1万例,且死亡率高,在全球癌症死亡原因中排名第四（前三名分别是肺癌、结直肠癌和胃癌）。HC... 详细信息

背景与目的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是世界范围内最常见的癌症之一,据2018年全球癌症统计数据显示,全球每年新增HCC病例约84.1万例,且死亡率高,在全球癌症死亡原因中排名第四（前三名分别是肺癌、结直肠癌和胃癌）。HCC约占原发性肝癌的90%,侵袭性高,预后差。HCC患者一般早期无明显临床症状,2/3的病例在确诊时已属于中晚期,仅约20%的患者适合手术治疗。目前虽然可以采取手术切除、肝移植、介入及靶向等方式有效治疗HCC,但在晚期患者中,5年总体生存率仍低于10%。早期诊断并给予适当治疗的HCC患者5年生存率超过50%,提示早期筛查可有效降低HCC患者的死亡率。血清肿瘤标志物是筛选和诊断各类型肿瘤的必要的非侵入性工具,许多血清肿瘤标志物已被研究和批准用于临床。例如,甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）常用于HCC的诊断、疗效监测及预后评估等方面,然而,AFP作为HCC的诊断指标仍存在不足,在新诊断的HCC患者中,仅约60%的患者血清AFP水平升高。在生殖性胚胎性肿瘤、肝硬化、急性重型肝炎等疾病中,AFP也会升高,所以,AFP作为HCC的诊断指标仍存在特异度及灵敏度不佳的问题。因此,需要结合多种肿瘤标志物从而提高HCC诊断的准确性。肿瘤异常蛋白（tumor abnormal protein,TAP）是肿瘤细胞代谢过程中分泌的异常糖蛋白和钙-组蛋白复合物,已经在多种肿瘤中用于诊断筛查及疗效评价。本研究旨在探讨血清肿瘤标志物AFP与TAP联合检测在HCC诊断和预后中的临床价值。资料与方法收集郑州大学第一附属医院2018年10月-2019年10月期间收治的HCC患者70例（HCC组）,肝硬化患者70例（肝硬化组）和慢性乙型病毒性肝炎患者70例（慢性乙肝组）。其中后两组作为对照组。检测三组患者的AFP及TAP指标,运用Medcalc软件绘制单独及联合检测时受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve,ROC）并评价诊断效能。生存分析采用 Kaplan-Meier法和log-rank检验,预后因素采用Cox回归模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。结果***组血清TAP和AFP水平均明显高于其余两组,差异有统计学意义（P＜0.05）。肝硬化组与慢性乙肝组TAP水平相比,差异无统计学意义（P＞0.05）,而AFP水平比较两组差异具有统计学意义（P＜0.05）。***单独诊断HCC的特异度高于AFP,而敏感性无明显差异（P＞0.05）;联合诊断HCC的特异度均高于AFP和TAP单项检测,差异具有统计学意义（P＜0.05）。联合诊断的敏感度与两项指标单项检测相比,差异均无统计学意义（P＞0.05）。***、TAP、AFP联合TAP诊断HCC的ROC曲线下面积分别为0.772（95%CI0.709-0.827）、0.848（95%CI0.792-0.893）和 0.893（95%CI0.843-0.932）,TAP 与AFP联合检测诊断HCC的曲线下面积（AUC）大于TAP或AFP单独检测,差异具有统计学意义（P＜0.05）。4.以非肝癌组（肝硬化组、慢性乙肝组）为对照组（140例）,AFP阴性肝癌患者为病例组（35例）,绘制ROC曲线结果显示,TAP诊断HCC的ROC曲线下面积为 0.842（95%CI 0.779-0.893）。当 TAP 的 cut-off 值为 115.72μm2 时,灵敏度和特异度分别为82.9%和77.9%。5.单因素生存分析提示血清TAP水平、血清AFP水平、肿瘤大小、Child-Pugh 分级与患者无病生存期（Disease-free survival,DFS）相关,TAP、AFP水平正常、肿瘤直径小于5cm、Child-Pugh分级A/B的患者预后较好,而性别、年龄与患者预后无关。Cox 比例风险回归模型多因素分析发现,血清TAP水平、肿瘤大小、Child-Pugh分级为HCC患者DFS的独立影响因素。结论***与TAP联合检测对HCC有良好的诊断效能。2.对于AFP阴性的HCC患者,TAP仍有重要的诊断价值。***联合AFP检测HCC可以提高诊断的特异度,而不降低诊断的灵敏度。4.血清TAP水平、血清AFP水平、肿瘤大小、Child-Pugh分级与患者预后相关,其中血清TAP水平、肿瘤大小、Child-Pugh分级为HCC患者DFS的独立影响因素。

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全反式维甲酸对食管癌细胞系Eca109 VEGF和bFGF表达的影响

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作者：李珊珊郑州大学

学位级别：硕士

背景食管癌是发病率较高、预后较差的实体肿瘤之一。肿瘤直径小于1mm时,可以通过自身渗透作用为之提供营养,当肿瘤直径达到1-2mm时,肿瘤内部发生了血管的新生现象,可以为肿瘤的生长提供充足的营养,新生血管可以促进肿瘤的发展、浸润和... 详细信息

背景食管癌是发病率较高、预后较差的实体肿瘤之一。肿瘤直径小于1mm时,可以通过自身渗透作用为之提供营养,当肿瘤直径达到1-2mm时,肿瘤内部发生了血管的新生现象,可以为肿瘤的生长提供充足的营养,新生血管可以促进肿瘤的发展、浸润和转移。多种生长因子共同参与调节着肿瘤血管的生成。其中我们研究最为广泛和深入的生长因子是血管内皮生长因子(VEGF),主要调控着肿瘤血管的生成,促进了多种恶性肿瘤的生长、转移[1-3]。另一类较大的生长因子家族是成纤维生长因子(FGF)家族,其中b FGF是第一个被鉴定的促血管生成因子[4],在血管生成中也起着重要的调节作用。诱导分化概念的提出,为肿瘤的治疗提供了一种新的、有效的治疗理念。越来越多的肿瘤专家开始关注诱导分化治疗的研究进展。全反式维甲酸(ATRA)作为一种最重要的诱导分化剂,已经在白血病及部分实体肿瘤中得到应用。本研究通过体外实验观察ATRA对食管癌细胞系Eca109中VEGF、b FGF蛋白和m RNA表达的影响,为ATRA在食管癌抗血管生成的治疗提供理论依据。研究不同浓度ATRA对食管癌细胞系Eca109 VEGF和b FGF表达的影响。方法终浓度分别为0、1、5、10μmol/L的ATRA作用于人食管癌Eca109细胞,采用噻唑蓝比色法(MTT)评价药物对细胞的增殖抑制情况;通过划痕实验测定ATRA作用于Eca109 48h前后的迁移能力;采用细胞免疫组织化学法和逆转录酶聚合链式反应(RT-PCR)分别检测不同浓度ATRA作用于Eca109 48h后VEGF、b FGF蛋白和m RNA的表达情况。结果***结果:作用于24h后,实验组,即1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L组的增殖抑制率分别为:(44.57±1.36)%、(50.26±1.64)%、(54.24±1.39)%;48h后,上述实验组的增殖抑制率分别为:(54.29±0.15)%、(59.52±0.74)%、(65.45±4.33)%;72h后,上述实验组的增殖抑制率分别为:(66.39±0.87)%、(74.33±2.69)%、(85.24±1.49)%。而对照组,0μmol/L组三个时间点的抑制率均为0.00%。经统计学分析,各个实验组分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),且实验组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(P<0.05)。2.划痕实验结果:1、5、10μmol/L ATRA作用于Eca109 48h后,细胞的迁移率分别为(50.82±1.61)%,(46.80±5.12)%,(32.31±3.25)%,对照组(68.81±2.64)%。0h各组细胞的迁移率均为0.00%。实验组数据分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),且实验组之间两两比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。3.免疫组化结果:VEGF蛋白阳性表达体现为细胞内出现的棕黄或棕褐色颗粒状,主要分布于细胞质,核膜亦可见阳性表达。b FGF蛋白阳性表达为细胞核内被染成棕黄色,并且胞浆、核膜可见阳性表达。0、1、5、10μmol/L ATRA作用于Eca109 48h后,细胞内VEGF蛋白相对表达量依次为:(85.43±0.53)×10-2、(77.45±0.51)×10-2、(51.43±0.34)×10-2、(21.74±0.11)×10-2;b FGF蛋白的相对表达量依次为:(71.41±0.52)×10-2、(51.63±0.46)×10-2、(38.44±0.32)×10-2、(11.24±0.21)×10-2。可以看出,随着药物浓度的增加,各个指标的相对表达量逐渐减少,经统计学分析,各个实验组分别与对照组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05),且实验组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(P<0.05)。***结果:0、1、5、10μmol/L ATRA作用于Eca109细胞48h后,VEGF m RNA表达量依次为:(12.40±1.11)×10-2、(7.27±0.71)×10-2、(4.63±0.45)×10-2、(1.62±0.25)×10-2;b FGF m RNA表达量依次为:(17.96±0.46)×10-2、(15.32±0.33)×10-2、(12.04±0.50)×10-2、(9.13±0.30)×10-2。可以看出,随着药物浓度的增加,各个指标的表达量逐渐减少,经统计学分析,各个实验组分别与对照组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05),且实验组之间进行两两比较,差异也具有统计学意义(P<0.05)。结论1、在一定浓度范围内,ATRA对食管癌Eca109细胞的增殖具有抑制作用,并且随着剂量的增大或作用时间的延长,抑制作用越明显,因此具有剂量和时间依赖性。

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同方学位论文库评论

阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的疗效及安全性分析

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作者：王映郑州大学

学位级别：硕士

背景与目的原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,据统计全球每年约有新发病例84.1万,死亡病例78.2万,其中75%0%发生在亚洲国家,仅中国就占一半以上。原发性肝癌病理分型以肝细胞癌(HCC)为主,占75%5%。我国自1992年开始普及接种乙肝... 详细信息

背景与目的原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,据统计全球每年约有新发病例84.1万,死亡病例78.2万,其中75%0%发生在亚洲国家,仅中国就占一半以上。原发性肝癌病理分型以肝细胞癌(HCC)为主,占75%5%。我国自1992年开始普及接种乙肝疫苗以来,肝癌的发病率以及死亡率均呈下降趋势,但由于人口增长和老龄化等因素导致每年新发病例数仍在大幅度增加,仅2015年我国肝癌新发病例达46.61万,死亡病例达42.21万,分别占全球肝癌的一半以上,并且死亡人数与发病人数非常接近。由于肝癌的早期症状和体征不明显,绝大多数患者确诊时已属晚期,只有不到20%的患者可以手术治疗,并且术后5年内的复发率高达70%,治疗起来非常棘手。近些年来,肝癌的治疗手段较前有了一定进展,但整体生存情况仍不尽人意,患者常因肿瘤复发或无法耐受治疗过程中的不良反应而被迫中止治疗。因此,探索新的抗肝癌策略显得非常有必要。抗血管生成是近年来关注的热点之一,异常血管生成被认为与肿瘤的复发和转移密切相关。阿帕替尼作为国产抗血管生成靶向药,可阻断肿瘤组织中血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)介导的微血管生成途径,最终达到抑制肿瘤生长的目的。自我国于2014年10月批准阿帕替尼上市以来,已经有越来越多关于阿帕替尼抗血管生成的研究取得了令人鼓舞的效果。原发性肝癌作为临床难治性肿瘤之一,其复发转移过程被证实存在VEGFR-2的异常高表达,因此,阿帕替尼抗VEGFR-2的特性可为其用于有效治疗肝癌提供了强有力的理论依据。本研究旨在观察阿帕替尼治疗晚期HCC的临床疗效及安全性,并探讨其影响预后的因素。资料与方法选取2016年4月-2018年10月于郑州大学第一附属医院就诊的经病理组织学或细胞学检查确诊的一线及以上治疗失败的晚期HCC患者,共43例。所有患者每日早餐后半小时口服甲磺酸阿帕替尼片250mg或500mg治疗,每4周为1个治疗周期,直至疾病进展、发生不可耐受的不良反应或死亡,观察治疗效果及治疗过程中出现的不良反应。统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件建立数据库并对所有数据进行分析处理,计数资料以率(%)表示,采用Kaplan-Meier法进行生存分析,Log-Rank检验分析法进行单因素生存分析,Cox比例风险模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异具有统计学意义。结果1.临床疗效:本研究共纳入43例晚期HCC患者,根据RECIST指南1.1标准,全部可评价疗效,其中完全缓解(CR)占0%(0/43),部分缓解(PR)占11.6%(5/43),疾病稳定(SD)占58.1%(25/43),疾病进展(PD)占30.2%(13/43)。客观缓解率(CR+PR)和疾病控制率(CR+PR+SD)分别为11.6%(5/43)和69.8%(30/43)。中位无进展生存期(mPFS)为5.13个月。***单因素分析:ECOG评分、既往有无手术治疗、有无继发高血压与患者的预后相关,其中ECOG评分0分、既往行手术治疗及出现继发高血压的患者预后较好,而性别、年龄、AFP状态、Child-Pugh分级、转移部位及是否继发蛋白尿等与预后无关。***多因素分析:既往有无手术治疗、有无继发高血压为独立影响因素。4.不良反应:高血压(53.5%)、手足综合征(51.2%)、恶心呕吐(37.2%)、骨髓抑制(34.9%)、出血(30.2%)为最常见不良反应,均表现为可耐受或经短期控制获得缓解。结论阿帕替尼单药用于一线及以上治疗失败的晚期HCC患者具有一定的疾病控制和生存获益,不良反应可控制,且耐受性良好。ECOG评分0分、既往行手术治疗及出现继发高血压的患者预后更好。

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同方学位论文库评论

全反式维甲酸联合LY294002对食管癌EC1细胞增殖、迁移及PI3K、MMP-2表达的影响

全反式维甲酸联合LY294002对食管癌EC1细胞增殖、迁移及PI3K、MMP...

引用

作者：崔会娟郑州大学

学位级别：硕士

研究背景食管癌是我国发病率较高、预后不良的消化道肿瘤之一。研究发现肿瘤新生血管系统的形成是恶性肿瘤复发、转移的重要因素之一,当肿瘤体积超过2mm3时,要维持其生长则需要形成血管形成拟态(VM)和新生内皮血管来维持肿瘤组织的血液... 详细信息

研究背景食管癌是我国发病率较高、预后不良的消化道肿瘤之一。研究发现肿瘤新生血管系统的形成是恶性肿瘤复发、转移的重要因素之一,当肿瘤体积超过2mm3时,要维持其生长则需要形成血管形成拟态(VM)和新生内皮血管来维持肿瘤组织的血液供应[1]。有研究[2-5]表明,在多种实体肿瘤组织如恶性胶质瘤、侵袭性卵巢癌、喉头鳞状细胞癌、炎性乳癌等中发现VM的存在,提示恶性肿瘤组织中普遍存在着VM并且具有重要意义。而有研究表明在VM形成过程中起到关键作用的分子信号通路为磷脂酰肌醇激酶-3(PI3K)信号通路。PI3K及其下游MMPs家族可以调控血管拟态的形成,与肿瘤细胞的增殖、迁移等密切相关[6-8]。全反式维甲酸(ATRA)作为重要的诱导分化剂已经成功应用于临床,尤其是在急性早幼粒细胞白血病治疗当中发挥重要作用。有研究[9,10],发现ATRA能够抑制食管癌细胞的增殖、迁移,可能与抑制VEGF相关肿瘤血管生成有关。而维持肿瘤血供不仅依靠新生血管,血管形成拟态也起着重要作用,但其作用的相关细胞因子及信号通路还不明确,可能存在多条信号通路或多个靶点。本研究通过ATRA及PI3K抑制剂LY294002作用于体外培养的食管癌EC1细胞系,观察药物对细胞的增殖、迁移以及PI3K、MMP-2 m RNA和蛋白表达的影响,探索ATRA、LY294002单药或联合作用是否能够抑制食管癌细胞血管形成拟态,为食管癌抗血管治疗方面提供理论依据。目的探讨全反式维甲酸(ATRA)、磷脂酰肌醇激酶-3抑制剂LY294002单独或联合作用对食管癌EC1细胞增殖、迁移及PI3K和MMP-2表达的影响。方法将常规培养的EC1细胞随机分为ATRA组、LY294002组、ATRA+LY294002组和对照组4组,采用CCK-8法检测各组细胞的增殖情况,采用划痕实验测定各组细胞的迁移能力,采用RT-PCR和Western blot实验方法检测各组细胞中PI3K及MMP-2 m RNA和蛋白的表达情况。结果***-8结果:作用于24h后,实验组即ATRA组(ATRA终浓度10μmol/L)、LY294002组(LY294002终浓度30μmol/L)和ATRA+LY294002组(ATRA终浓度10μmol/L、LY294002终浓度30μmol/L)的细胞增殖抑制率分别为(45.81±1.25)%、(46.79±0.93)%及(53.10±0.87)%;48h后,各实验组的细胞增殖抑制率分别为(52.76±1.17)%、(55.29±2.24)%及(65.55±2.50)%;72h后,各实验组的细胞增殖抑制率分别为(66.77±1.10)%、(70.26±2.35)%及(84.24±2.38)%。而对照组三个时间点的抑制率均为0.00%。经统计学分析,各实验组分别与对照组相比,差异均有统计学意义(P<0.05),且两药联合组与单药组相比,差异也具有统计学意义(P<0.05)。2.划痕实验结果:各组细胞划痕后培养24h,实验组3组中细胞迁移率分别为(50.43±1.36)%,(50.36±0.79)%及(24.63±1.74)%;对照组细胞迁移率为(74.50±1.06)%。0h各组细胞的迁移率均为0.00%。各实验组分别与对照组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),且两药联合组与单药组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。3、RT-PCR结果:各组细胞培养48h后,实验组3组中PI3K m RNA的相对表达量分别为(25.45±3.45)×10-2、(24.08±1.48)×10-2及(12.45±1.77)×10-2,对照组为(46.48±0.78)×10-2;实验组3组中MMP-2 m RNA的相对表达量依次为(20.39±1.97)×10-2、(19.78±4.17)×10-2及(9.74±2.25)×10-2,对照组为(38.09±1.81)×10-2。可以看出,实验组两指标表达量均低于对照组,且两药联合组更明显。经统计学分析,各实验组分别与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05),且两药联合组与各单药组比较,差异也有统计学意义(P<0.05)。4、Western blot结果:分组并加入药物后培养48h,实验组3组中PI3K蛋白相对表达量分别为(54.08±0.97)×10-2、(53.94±2.21)×10-2及(25.08±0.58)×10-2,对照组为(72.53±1.42)×10-2;实验组3组中MMP-2蛋白相对表达量依次为(43.07±1.08)×10-2、(39.78±0.36)×10-2及(20.48±0.56)×10-2,对照组为(58.43±0.49)×10-2。结果表明,与对照组相比,药物作用EC1细胞48h后PI3K及MMP-2

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