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Cys-C与动脉粥样硬化型脑梗死的相关性分析

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Cys-C与动脉粥样硬化型脑梗死的相关性分析

作者：肖筱婵南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景脑梗死（Cerebral infarction）是各种原因导致的脑血管供血不足,局部脑组织灌注障碍所引发缺血、缺氧以及坏死的过程,其机制涉及炎症反应、氧化应激、血管内皮细胞损伤及血栓形成等,是导致患者伤残或死亡重要的原因之一。引起... 详细信息

研究背景脑梗死（Cerebral infarction）是各种原因导致的脑血管供血不足,局部脑组织灌注障碍所引发缺血、缺氧以及坏死的过程,其机制涉及炎症反应、氧化应激、血管内皮细胞损伤及血栓形成等,是导致患者伤残或死亡重要的原因之一。引起脑梗死最常见、最危险的病因是动脉粥样硬化形成。及时诊断及预防其发生发展至关重要。目前常用头颈部CT+CTA及MRI+MRA等影像学手段来诊断及分辨梗死类型,尚无具体生物标志物可以提供诊断帮助,这为临床治疗带来诸多不便。研究目的本研究从临床最常用生物标志物出发,回顾性分析胱抑素-C、血浆D-二聚体、同型半胱氨酸、C反应蛋白、超敏C反应蛋白等指标。拟研究胱抑素-C等生物标志物对动脉粥样硬化型脑梗死预测价值,以期血清学和影像学相辅相成,为临床诊断提供帮助。材料与方法本文通过收集南方医科大学南方医院2017年1月至2018年1月从急诊科入院的脑梗死患者资料,选取症状发生至入院1周以内,经CT或MRI证实颅内梗死病灶,并由神经内科医生诊断为急性脑梗死的患者,将这部分病例纳入回顾性分析研究。纳入患者血清样本由我院检验科完成包括:胱抑素-C（Cystatin-C,Cys-C）、血浆D-二聚体（D-Dimer,D-D）、同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）、C 反应蛋白（C reactive protein,CRP）、超敏 C 反应蛋白（Hypersensitive C reactive protein,HS-CRP）等指标的分析并出具报告。所有统计分析用SPSS24.0版进行,统计学意义设为P＜0.05。用均值士标准差（SD）表示正态分布的连续变量,并用两独立样本t检验进行分析。将非正态分布变量表示为具有四分位数范围（IQR）的中位数,并使用Mann-Whitney U检验进行分析。同时,采用卡方检验比较分类变量中的频率和百分比。对动脉粥样硬化型脑梗死的影响因素采用Logistic回归方程进行分析。结果发现胱抑素-C水平在动脉粥样硬化组（n=106,1.16±0.23）显著高于非动脉粥样硬化组（n=56,0.93±0.27）,P＜0.001,差异具有统计学意义。在二元Logistic回归中,性别的回归系数为1.665,P=0.007,OR=5.288,95%置信区间（1.588,17.613）,表明性别在动脉粥样硬化型脑梗死组有差异,差异具有统计学意义。胱抑素-C的回归系数为1.064,P＜0.001,OR=2.845,95%置信区间（1.588,5.096）,表明胱抑素-C对动脉粥样硬化型脑梗死的影响具有统计学意义,且是导致动脉粥样硬化型脑梗死的独立危险因子。以预测概率为0.5,此Logistic回归模型判别动脉粥样硬化型脑梗死的灵敏度是76.8%,特异度是66.7%,总判对率为 72.8%。AUC=0.772。结论本研究发现动脉粥样硬化型脑梗死患者的胱抑素-C水平显著高于非动脉粥样硬化型脑梗死患者,在调整混杂因素后,发现胱抑素-C可作为动脉粥样硬化型脑梗死的独立危险因子,用来预测动脉粥样硬化型脑梗死的发生。

关键词：动脉粥样硬化型脑梗死胱抑素-C 同型半胱氨酸血浆D-二聚体 C反应蛋白超敏C反应蛋白

SIRT1对烧伤诱导的心肺损伤的保护作用及机制研究

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SIRT1对烧伤诱导的心肺损伤的保护作用及机制研究

作者：樊磊第四军医大学

学位级别：硕士

大面积烧伤导致的多脏器功能损伤是严重烧伤后最主要的并发症之一,其中肺脏、心脏损伤位居前两位。由于严重烧伤对机体造成损伤的因素及机体的反应调控机制均比较复杂,脏器损伤发生发展的病理过程及分子调控机制仍未完全明确,加之目前... 详细信息

大面积烧伤导致的多脏器功能损伤是严重烧伤后最主要的并发症之一,其中肺脏、心脏损伤位居前两位。由于严重烧伤对机体造成损伤的因素及机体的反应调控机制均比较复杂,脏器损伤发生发展的病理过程及分子调控机制仍未完全明确,加之目前仍无有效的方法能够缓解严重烧伤导致的脏器损伤。因此,严重烧伤后心、肺损伤的保护研究一直是烧伤救治过程中亟需解决的重点问题之一。沉默信息调节因子1(Silent information regulator type-1,SIRT1)是一种Ⅲ型去乙酰化酶,广泛的存在于多种组织和细胞中,参与了机体多种生理及病理过程。研究发现,SIRT1在失血性休克、缺血再灌注引起的心脏损伤以及脂多糖、肠毒素B引起的急性肺损伤中起一定的保护作用。因此我们假设,SIRT1在严重烧伤诱导的心、肺损伤中可能发挥保护作用。本研究在动物模型及细胞水平上,通过对SIRT1表达及功能的调控,探索SIRT1在严重烧伤导致的心、肺损伤中的保护作用及分子调控机制。方法:1.建立SD大鼠30%体表总面积(Total body surface area,TBSA)Ⅲ°烫伤诱导的心脏损伤动物模型,通过腹腔注射白藜芦醇上调大鼠心脏SIRT1的表达水平,通过观察心脏病理损伤程度、血清中心肌酶含量、cleaved caspase3以及炎症因子的表达水平,探讨SIRT1在严重烫伤诱导的心脏损伤中的保护作用及机制。2.建立SD大鼠30%TBSAⅢ°烫伤诱导的间接肺损伤动物模型,使用白藜芦醇上调SIRT1的表达水平,通过观察肺组织病理损伤程度、肺泡灌洗液蛋白含量、cleaved caspase3和炎症因子的表达以及肺组织免疫荧光双染检测,探讨SIRT1在严重烫伤诱导的间接肺损伤中的保护作用及机制。3.使用30%TBSAⅢ°烫伤大鼠血清刺激大鼠原代肺微血管内皮细胞(pulmonary microvascular endothelial cells,PMVECs),模拟PMVECs处于烧伤微环境,通过调控SIRT1表达及功能,观察PMVECs凋亡及MAPK信号通路活化程度的变化;并进一步干预MAPK信号通路的活性,观察SIRT1对PMVECs凋亡的影响,探讨SIRT1对烧伤血清诱导的PMVECs凋亡的分子调控机制。结果:1.大鼠在严重烫伤早期即可出现心脏损伤,且心脏组织的SIRT1表达增高;白藜芦醇可进一步上调SIRT1的表达,进而减轻严重烫伤导致的心脏病理损害程度,降低血清中LDH、CK的含量,减少心肌细胞的凋亡以及抑制心肌细胞炎症因子表达。2.严重烫伤可引起大鼠间接性肺损伤,肺部内皮细胞(Endothelial cells,ECs)凋亡是导致肺损伤的重要原因,且大鼠肺组织SIRT1的表达在严重烫伤6h后明显增高;当使用白藜芦醇进一步上调SIRT1的表达后,明显减轻了严重烫伤引起肺部病理损害程度,降低肺ECs的通透性,抑制肺组织内炎症因子表达,以及减少肺ECs的凋亡。3.大鼠原代PMVECs在烧伤血清刺激下细胞凋亡明显增加,而细胞内SIRT1表达降低;使用白藜芦醇上调SIRT1的表达可明显抑制烧伤血清诱导的PMVECs凋亡;抑制SIRT1表达可以增加烧伤血清诱导的PMVECs凋亡;SIRT1抑制烧伤血清诱导的PMVECs凋亡是通过抑制p38 MAPK信号通路的活化实现的。结论:SIRT1在严重烧伤诱导的心、肺损伤中起着重要的保护作用,其保护作用主要是通过减少炎症因子释放和抑制细胞凋亡来实现的;此外,SIRT1通过抑制p38 MAPK信号通路的活性实现其抑制烧伤血清诱导PMVECs凋亡的作用。

关键词： SIRT1 烧伤脏器损伤凋亡 MAPK信号通路

TLR4基因敲除对脓毒症小鼠急性肝损伤和心肌损伤的影响及其机制研究

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TLR4基因敲除对脓毒症小鼠急性肝损伤和心肌损伤的影响及其机制研...

作者：陈赛男南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景脓毒症是世界上最致命的疾病之一,它往往会伴随多器官功能衰竭,其主要原因是机体对感染所引起的炎症反应失调。心脏和肝脏是脓毒症时较易受损的两大器官,脓毒症心肌损伤和急性肝损伤的发生发展对于脓毒症患者预后至关重要。近... 详细信息

研究背景脓毒症是世界上最致命的疾病之一,它往往会伴随多器官功能衰竭,其主要原因是机体对感染所引起的炎症反应失调。心脏和肝脏是脓毒症时较易受损的两大器官,脓毒症心肌损伤和急性肝损伤的发生发展对于脓毒症患者预后至关重要。近年来大量研究已表明TLR4对于调控脓毒症多器官损伤中的炎症反应和凋亡有重要作用,但对于TLR4信号通路如何调节脓毒症急性肝损伤和心肌损伤的确切机制仍不清楚。研究目的本研究拟通过建立LPS诱导的脓毒症小鼠模型来研究TLR4基因敲除对脓毒症急性肝损伤和心肌损伤的影响,机制上主要探索TLR4基因敲除调控炎症因子释放和细胞凋亡的效应通路,明确TLR4对脓毒症急性肝损伤和心肌损伤的具体作用和机制,为脓毒症急性肝损伤和心肌损伤的治疗提供新的方向。研究方法按随机数字法将32只雄性成年TLR4基因敲除鼠(TLR4-/-)和32只雄性成年野生型小鼠(WT)随机分成4组:WT组,WT-LPS组,TLR4-/-组,TLR4-/--LPS组。LPS给药组小鼠予以腹腔内注射4mg/kg剂量的LPS制备脓毒症多器官损伤模型,对照组小鼠予以腹腔内注射等剂量生理盐水。给药6小时后,采用超声心动图,HE染色,肝生化检测,ELISA法,免疫组化,RT-PCR和Western Blot等实验方法,检测TLR4基因敲除对LPS诱导的脓毒症小鼠急性肝损伤和心肌损伤的影响,机制上探索TLR4信号通路是否通过调节炎症因子的释放和调控凋亡通路的激活对脓毒症急性肝损伤和心肌损伤发挥作用。研究结果研究发现:***可诱导小鼠发生严重的肝损伤和心肌损伤,而TLR4基因敲除可以改善LPS诱导的脓毒症小鼠的肝功能损伤和心功能衰竭;***4基因敲除不但可以减弱LPS诱导的脓毒症小鼠肝脏组织和心肌组织形态学的不良改变,而且还能减轻LPS诱导的脓毒症小鼠肝脏组织和心脏组织的蛋白氧化羰基含量;***4基因敲除可以消除LPS诱导的TLR4/MyD88/NF-κB分子通路的激活;***4基因敲除可以降低LPS诱导的脓毒症小鼠中血清、肝脏组织以及心脏组织中炎症因子的表达水平;***4基因敲除可以使LPS诱导的脓毒症小鼠肝脏组织和心脏组织中的细胞凋亡水平受到抑制、凋亡蛋白Bax的表达降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达增加。研究结论TLR4基因敲除可以减轻LPS诱导的脓毒症小鼠急性肝损伤和心肌损伤,其机制可能是抑制炎性因子的释放和细胞凋亡的激活。

关键词： TLR4 LPS 脓毒症急性肝损伤心肌损伤炎症因子凋亡

TLR4基因敲除对脓毒症小鼠心肌损伤的影响及机制研究

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TLR4基因敲除对脓毒症小鼠心肌损伤的影响及机制研究

作者：赵颖南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景脓毒症心肌损伤(Sepsis Induced Myocardial Injury,SIMI)以严重的心肌功能障碍为特征,是临床上脓毒症的致命并发症之一。Toll样受体4(TLR4)信号通路被认为是心血管疾病的经典固有通路,但是TLR4在SIMI中的确切作用机制尚未明确... 详细信息

研究背景脓毒症心肌损伤(Sepsis Induced Myocardial Injury,SIMI)以严重的心肌功能障碍为特征,是临床上脓毒症的致命并发症之一。Toll样受体4(TLR4)信号通路被认为是心血管疾病的经典固有通路,但是TLR4在SIMI中的确切作用机制尚未明确。近年来,大量研究证实TLR4/MyD88/NF-κB信号通路在心衰、冠状动脉微栓塞、心肌梗死、创伤后应激障碍心功能障碍等多种心血管疾病中发挥重要作用。然而,很少有研究探索SIMI时TLR4/MyD88/NF-κB信号通路对炎症反应和心肌细胞凋亡的具体调控作用。因此,本课题旨在研究TLR4基因敲除对脓毒症小鼠炎症水平、凋亡水平及TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的作用,为SIMI和心功能障碍的分子机制提供一定的理论基础,进一步丰富基于TLR4/MyD88/NF-κB信号通路为中心的脓毒症心肌损伤信号机制。实验方法采用脂多糖(LPS,4mg/kg,6h)给药TLR4基因敲除(TLR4-/-)小鼠(n=32)和野生C57小鼠(n=32)以建立脓毒症小鼠SIMI模型,将其随机分组为Control组、LPS 组、TLR4-/-组及 TLR4-/-+LPS 组。运用 ELISA 和 Western blot 检测 TLR4信号通路相关分子(TLR4、MyD88和NF-κ B)、促炎介质(TNF-α、IL-1β和IL-6)和凋亡蛋白(Bax、Bcl-2)表达。在体外研究中,予以TAK-242(TLR4抑制剂,30μM,24h)抑制TLR4基因表达的情况下,用LPS(1μg/ml,24h)刺激H9c2心肌细胞建立体外模型,将其分为 Control 组、LPS 组、TAK-242 组、TAK-242+LPS 组。采用 ELISA 法检测心肌损伤标志物水平(CK-MB、cTnT)、RT-PCR法检测炎症介质及TLR4相关通路分子的的mRNA水平、Western blot法检测TLR4信号通路相关分子蛋白表达(TLR4、MyD88、p-NF-κB、NF-κB)及凋亡相关蛋白表达(Bax、Bcl-2)、流式细胞学检测细胞凋亡情况。实验结果***4-/-+LPS组小鼠心肌的炎症因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)表达水平和促凋亡蛋白Bax的表达水平较Control组小鼠明显下降,而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平明显上升。***组H9c2心肌细胞的炎症水平、细胞凋亡水平显著升高,而TAK-242+LPS组的炎症水平及细胞凋亡水平较LPS组明显下降,同时TAK-242+LPS组的TLR4、MyD88、p-NF-κB/NF-κB蛋白表达水平较LPS组明显降低。***4基因敲除或抑制能够抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活。结论本研究结果揭示了在SIMI时TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活可促进炎症反应和心肌凋亡的发生,TLR4基因敲除或抑制后可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路减少SIMI小鼠的炎症和凋亡表达水平来改善脓毒症小鼠心肌损伤。

关键词：脓毒症脓毒症心肌损伤 TLR4 凋亡炎症

鸢尾素对脓毒症小鼠心肌损伤的影响及其机制的初步研究

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鸢尾素对脓毒症小鼠心肌损伤的影响及其机制的初步研究

作者：李乾南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景脓毒症是宿主对感染的反应失调所导致的器官功能障碍综合症,其中心脏是脓毒症时最易受影响的器官之一;在临床上,脓毒症患者的死亡率居高不下与脓毒症诱导的心肌损伤密切相关。失控的炎症反应及心肌细胞死亡在脓毒症诱导的心肌... 详细信息

研究背景脓毒症是宿主对感染的反应失调所导致的器官功能障碍综合症,其中心脏是脓毒症时最易受影响的器官之一;在临床上,脓毒症患者的死亡率居高不下与脓毒症诱导的心肌损伤密切相关。失控的炎症反应及心肌细胞死亡在脓毒症诱导的心肌损伤中起关键作用。最近的研究发现鸢尾素具有抗炎,抗凋亡及调节细胞代谢等特性,并在多种疾病中发挥保护作用,但在当前的研究报道中,鸢尾素对脓毒症导致的心肌损伤的作用及机制尚不明确。因此,本研究拟通过构建脓毒症动物及细胞心肌损伤模型,探索鸢尾素对脓毒症心肌损伤的影响及其分子机制,为临床上脓毒症心肌损伤的治疗提供新思路。研究方法通过给小鼠腹腔注射脂多糖（LPS）以构建脓毒症小鼠心肌损伤模型,按照是否给予LPS和（或）鸢尾素（Irisin）处理,将18只成年雄性野生型小鼠随机分成3组:WT组,WT-LPS组以及LPS-Irisin组。LPS-Irisin组组小鼠通过尾静脉注射的方式给予Irisin盐溶液预处理,其余两组以同样的方式给予相同剂量的生理盐水。Irisin预处理24小时后,WT-LPS组与LPS-Irisin组小鼠通过腹腔注射的方式予以LPS刺激以制备脓毒症心肌损伤模型,而WT组小鼠则以腹腔注射的方式给予相同剂量的生理盐水。造模6小时后,通过HE染色,TUNEL染色,心脏超声,ELISA法,RT-PCR,电子显微镜,Western Blot及免疫组化等方法,检测Irisin对脓毒症诱导的小鼠心肌损伤的影响,并在机制上探索Irisin在脓毒症背景下对心肌炎症反应及细胞死亡的调控作用;同时,通过构建脓毒症心肌损伤细胞模型,在细胞水平进一步验证Irisin通过调控炎症反应及细胞死亡类型防止脓毒症心肌损伤。研究结果研究表明:（1）Irisin可以改善LPS诱导的心肌损伤及功能障碍;（2）Irisin能够通过降低炎症因子TNFα,IL-6,and IL-1β的水平,以抑制LPS诱导的炎症反应;（3）Irisin可以抑制LPS诱导的TLR4/NF-κB信号通路的激活;（4）Irisin可以抑制脓毒症心肌细胞凋亡,减轻LPS诱导的脓毒症心肌损伤;（5）Irisin可以抑制脓毒症心肌细胞焦亡,减轻LPS诱导的脓毒症心肌损伤。研究结论我们的实验结果表明Irisin对LPS诱导的脓毒症心肌损伤具有保护作用。Irisin可通过抑制TLR4介导的Myd88/NF-κB信号通路,进一步降低炎症反应,细胞凋亡及焦亡水平,从而减轻脓毒症心肌损伤并维持心肌功能。

关键词：鸢尾素脓毒症心肌损伤炎症反应凋亡焦亡