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作者：楼金芳浙江大学

学位级别：硕士

血小板粘附、聚集及血栓形成是引起缺血性脑血管疾病的重要病因。一般认为,血小板与血管内皮的相互作用是形成血栓的重要因素,对血小板异常功能的干预,已成为有效防治缺血性脑血管疾病的主要手段之一。在众多抗血栓药物中,阿司匹林以... 详细信息

血小板粘附、聚集及血栓形成是引起缺血性脑血管疾病的重要病因。一般认为,血小板与血管内皮的相互作用是形成血栓的重要因素,对血小板异常功能的干预,已成为有效防治缺血性脑血管疾病的主要手段之一。在众多抗血栓药物中,阿司匹林以成本低廉、疗效肯定、副作用较小而一直受到普遍关注。阿司匹林主要通过抑制花生四烯酸代谢途径中依赖环氧化酶的血小板激活方式,产生血栓形成的抑制作用。血小板激活是一个非常复杂的过程,多种受体及介质参与了血栓形成过程中的激活反应、释放反应,花生四烯酸代谢途径只是其中的方式之一,且存在代谢途径变异的可能。为此,具有不同作用机制、能够多环节拮抗血小板激活功能的抗血小板药物合用,成为抗血栓药物研究与治疗的重要方向。双嘧达莫为磷酸二酯酶抑制剂,能激活腺苷酸环化酶,在减少cAMP分解的同时可增加cAMP的生成,形成对血小板激活的抑制作用。双嘧达莫与阿司匹林在不同环节上对血小板功能和血栓形成的抑制,成为两药合用的理论基础。阿司匹林与双嘧达莫的联合应用及复方制剂在临床上已有使用,目前的单方联合应用以及复方制剂多为常规剂型,主要存在单方剂量规格少、复方组方不合理(双嘧达莫25mg,阿司匹林75mg)等问题,导致协同作用的疗效不理想以及产生相应的毒副作用,从而使实际使用受到明显的限制。根据阿司匹林与双嘧达莫的作用机理及特点,研究发现,采用100mg的双嘧达莫与12.5mg的阿司匹林联合应用,并以其中的阿司匹林先吸收,40～70min后再

关键词：双嘧达莫阿司匹林微丸肠溶速释微丸胃溶缓释微丸双嘧达莫缓释微丸阿司匹林薄膜衣片阿司达莫缓释胶囊生物利用度生物等效性

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壳聚糖硬脂酸嫁接物胶团的靶向修饰研究

壳聚糖硬脂酸嫁接物胶团的靶向修饰研究

作者：蒙盼浙江大学

学位级别：硕士

聚合物胶团是一类胶体型药物载体,一般呈球形,纳米尺度大小(10～100nm),具有独特的核-壳结构,其疏水性内核提供药物储库作用,亲水性外壳有利于胶团在水性环境的稳定性。聚合物胶团可以通过主动或被动的方式,实现药物的靶向给药:可通过... 详细信息

聚合物胶团是一类胶体型药物载体,一般呈球形,纳米尺度大小(10～100nm),具有独特的核-壳结构,其疏水性内核提供药物储库作用,亲水性外壳有利于胶团在水性环境的稳定性。聚合物胶团可以通过主动或被动的方式,实现药物的靶向给药:可通过“渗透与保留作用”(permeability and retention effect,EPR)被动靶向肿瘤部位;胶团表面可嫁接配体(如叶酸等),实现药物的主动靶向。最新研究表明,聚合物胶团还可作为选择性的细胞器靶向药物载体,靶向特定的细胞器,如线粒体、高尔基体等。这种细胞器靶向的载体功能,在基因给药系统中具有广泛的应用前景。壳聚糖(chitosan,CSO)是一类由氨基葡萄糖组成的阳离子聚合物,具有很好的生物相容性、低毒性和可生物降解性。研究发现,壳聚糖及其衍生物对生物大分子药物具有保护作用,以该类聚合物为载体制备的多肽、蛋白质、核酸类药物的口服制剂已成为该类药物的研究热点,近年来已广泛应用于携带质粒DNA的基因治疗研究。低分子量壳聚糖不存在难以被消化道吸收而在人体内蓄积的问题,因此,研究低分子量壳聚糖作为药物载体材料具有非常重要的意义。本课题以1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropl)carbodiimide,EDC)为交联偶合剂,通过壳聚糖的氨基和硬脂酸(stearic acid,SA)的羧基结合,将SA嫁接到CSO主链上形成壳寡糖-硬脂酸嫁接物(stearic acid gafted chitosan,CSO-SA),作为药物载体材料。为减少巨噬细胞的对聚合物胶团的摄取,进一步将PEG嫁接到CSO主链上,以期延长胶团在血液中的半衰期。为实现载体的主动靶向性,将半乳糖配体引入嫁接物分子,以增加胶团在富含半乳糖受体的肝癌细胞中的摄取,实现肝靶向作用。为延缓药物从胶团中的释放过程,以使更多的药物能在治疗部位蓄积,参照阳离子载体利用正负电荷的相互作用而包载并浓缩带负电的基因的原理,采用三磷酸腺苷对CSO-SA胶团进行物理修饰,利用正负电荷复合作用使胶团的结构更为紧密,延缓药物的释放,以期提高药物在靶部位的蓄积。在PEG修饰胶团的研究中,为寻求PEG修饰的最优化条件,设定不同的修饰比例并加以筛选。采用H-NMR对CSO-SA和PEG修饰的CSO-SA(PEG-CS-SA)进行了结构确证。芘荧光法测定临界胶团浓度(critical micelleconcentration,CMC),微粒粒度及表面电位分析仪测定胶团的粒径和表面电位,原子力显微镜观察胶团的形态,以考察PEG修饰前后载体材料的理化性质。以芘为荧光探针,1-十二烷基氯化吡啶(1-Dodecylpyridinium chloride,DPC)为荧光淬灭剂,测定PEG修饰前后胶团的疏水核个数,考察PEG修饰后胶团多个疏水核的特殊结构变化。采用细胞定量摄取实验,考察胶团的PEG修饰对减少巨噬细胞(小鼠巨噬细胞RAW264.7)摄取的影响。为考察亲水性PEG在减少巨噬细胞对载体的摄取的同时,是否会减少肿瘤细胞和正常细胞对胶团的摄取,本研究进一步定量考察了CSO-SA和PEG-CSO-SA胶团在人肝癌细胞HepG2、永生化小鼠正常肝细胞株BRL-3A的摄取情况。以丝裂霉素(Mitomycin C,MMC)为模型药物,制备嫁接物载药胶团;在评价载药胶团的理化性质的基础上,探讨嫁接物胶团PEG修饰前后对抗肿瘤药物疗效的影响。本研究采用重均分子量为28 Kda的低分子量壳聚糖合成CSO-SA和PEG-CSO-SA。PEG-CSO-SA的核磁共振(H-NMR)图谱中,δ=3.4～3.6 ppm的峰归属于PEG,表明PEG嫁接到CSO-SA上。采用三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid,TNBS)法测定CSO-SA和PEG-CSO-SA的氨基取代度(DS)。TNBS可以和游离氨基反应,其产物在344 nm处有吸收。经测定,CSO-SA的氨基取代度为8.8±0.2%,而不同修饰比例的PEG-CSO-SA的氨基取代度为11.8%～19.8%,略高于CSO-SA,并且随着PEG的用量增加而增加,表明PEG已嫁接到CSO-SA上。CSO-SA和PEG-CSO-SA在水性介质中具有自聚集的能力,芘荧光法测得CSO-SA在PBS(pH7.4)中的临界胶团浓度(CMC)为13.8μg/mL,而不同修饰比例的PEG-CSO-SA的CMC为11.5～12.5μg/mL,表明引入PEG亲水性链后嫁接物形成胶团的能力并没有下降。硬脂酸(SA)只是部分取代了壳聚糖(CSO)上的游离氨基,尚有80%左右的氨基未被取代,因此CSO-SA及其PEG修饰胶团表面仍然荷正电,表

关键词：壳聚糖硬脂酸嫁接物胶团聚乙二醇细胞摄取巨噬细胞细胞毒性半乳糖主动靶向三磷酸腺苷控制释放

非诺贝特纳米混悬剂的制备及其生物利用度评价

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非诺贝特纳米混悬剂的制备及其生物利用度评价

作者：罗宁浙江大学

学位级别：硕士

药物的水不溶性问题是药物药理活性提高和新药研究开发的主要障碍之一。在新开发的化学实体中,有50%以上的药物为水中不溶或难溶,直接导致了许多药物极低的或者是很不稳定的生物利用度,并由此引发药物巨大的毒副作用,而许多有价值的化... 详细信息

药物的水不溶性问题是药物药理活性提高和新药研究开发的主要障碍之一。在新开发的化学实体中,有50%以上的药物为水中不溶或难溶,直接导致了许多药物极低的或者是很不稳定的生物利用度,并由此引发药物巨大的毒副作用,而许多有价值的化学实体将无法进入临床。采用一些新的制剂技术,比如乳化、增溶、助溶,以及微乳等方法,可在一定程度上弥补因药物难溶性问题所带来的上述缺陷。但这些技术往往又会因制剂遇到体液被大量稀释而失去其固有的作用。因此,目前还没有从根本上解决难溶性药物的吸收问题。上世纪末出现的纳米结晶技术为解决难溶性药物的口服吸收带了希望,到目前为止,已有数个纳米化的难溶性药物口服制剂在国外上市,这些新制剂药物的吸收更好、且吸收比较规则,生物利用度有一定程度的提高,并且可消除药物吸收的食物效应。本课题采用水性溶剂扩散技术制备难溶性药物非诺贝特的纳米粒,考察纳米粒组成成分、药物溶剂、水性分散介质配方和制备条件对制得纳米粒粒径与稳定性的影响;分别采用冷冻干燥和喷雾干燥法对制得的药物纳米粒进行粉末化,考察干燥用保护剂组成和制备工艺对纳米粒再分散性和再分散稳定性的影响;取干燥得到的纳米粒粉末,制备非诺贝特纳米混悬剂胶囊,考察其体外溶出特性;分别在空腹和饱腹条件下,对大鼠灌胃纳米混悬剂,考察其体内吸收特性,并与市售微粉化非诺贝特胶囊进行对照,评价其相对生物利用度。结果显示,以0.05%的壳聚糖、0.2%聚乙烯醇（PVA）和0.1%泊洛沙姆为水相,采用溶剂扩散法可快速制备非诺贝特纳米粒,制得的纳米粒平均粒径为333.9±50.2nm,表面电位24.2±1.2mv;该纳米粒混悬体系在室温下放置5小时,其平均粒径无明显变化,符合生产中后处理的要求。以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆188和甘露醇为保护剂,通过喷雾干燥法制备药物纳米粒的干粉,该纳米粒干粉加水后可迅速水化,水化再分散后的纳米粒平均粒径为272.2±43.1nm,再分散的纳米粒在体外1小时内可维持在纳米尺度范围内,能够满足药物在体内的吸收要求。制备的非诺贝特纳米混悬剂胶囊的体外溶出速度比市售的微粉化胶囊（力平之）稍慢,但45分钟的累积溶出量达到60%以上,高于药典标准;与市售胶囊相比,在饱腹和空腹条件下,其相对生物利用度分别达到136.45%和148.48%。

关键词：非诺贝特纳米粒纳米混悬剂生物利用度

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阳离子嫁接物胶团药物传递系统研究

阳离子嫁接物胶团药物传递系统研究

作者：李樱红浙江大学

学位级别：硕士

随着21世纪的到来,药物制剂进入了一个新的阶段,第三代制剂(即缓控释制剂)和第四代制剂(即靶向制剂)已经成为制剂研究的重点。微粒给药系统凭借其独特的优势,已成为近年来一个极为重要的研究热点,也是整个药物给药系统中发展较快的领域... 详细信息

随着21世纪的到来,药物制剂进入了一个新的阶段,第三代制剂(即缓控释制剂)和第四代制剂(即靶向制剂)已经成为制剂研究的重点。微粒给药系统凭借其独特的优势,已成为近年来一个极为重要的研究热点,也是整个药物给药系统中发展较快的领域。聚合物胶团凭借其特有的粒径分布、表面电位、亲水性或者疏水性的表面、缓控释释放、生物相容性等特性,在整个微粒给药系统中逐渐崭露头角。聚合物胶团由两亲性嵌段共聚物在水性介质中自聚集形成,粒径一般小于100nm,具有特殊的“核-壳”结构。其疏水性链段构成胶束的内核,亲水性链段形成胶团的外壳,这种特殊的结构决定了聚合物胶团可以作为不同性质药物的传递载体。利用正负电荷密接,可以将阳离子型聚合物胶团作为大分子蛋白或多肽类药物的载体,有效实现药物的缓控释释放,增加药物在水性环境中的稳定性。聚合物胶团的疏水性内核可以物理增溶水溶性差的抗肿瘤药物,减少抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用,并可以通过主动或者被动的方式,实现载药胶团对肿瘤细胞的亚细胞器靶向,增加治疗效果。本研究选择可生物降解、低毒的壳聚糖为材料,通过酶降解和超滤膜分离技术得到壳寡糖(chitosan oligosaccharide,CSO),由凝胶渗透色谱法测定分子量。以碳二亚胺为交联偶合剂,硬脂酸(stearic acid,SA)的羧基共价结合壳寡

关键词：壳寡糖硬脂酸嫁接物胶团毛细管电泳粒径电位包封率体外释放细胞毒性细胞凋亡荧光标记细胞摄取

混粉电火花加工工作液处理系统及窄缝结构加工工艺研究

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混粉电火花加工工作液处理系统及窄缝结构加工工艺研究

作者：于洋哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

混粉电火花加工技术是基于普通电火花加工技术发展起来的一门新技术,它在零件、模具工业的精密制造业中有很重要的作用,同时由于其在被加工工件的表面性能的强化方面也具有良好的应用前景,因而受到了电加工工艺界的高度关注,是当前国内... 详细信息

混粉电火花加工技术是基于普通电火花加工技术发展起来的一门新技术,它在零件、模具工业的精密制造业中有很重要的作用,同时由于其在被加工工件的表面性能的强化方面也具有良好的应用前景,因而受到了电加工工艺界的高度关注,是当前国内外研究的热点之一。本文在查阅了大量的相关文献和资料的基础上,系统地分析了普通电火花加工和混粉电火花加工的国内外研究现状和发展趋势。针对混粉电火花加工工作液的特点设计了具有搅拌、水力旋转分离等功能的工作液处理系统;其中详细地利用COSMOS/FloWorks软件对平行射流搅拌器和水力旋流器的数字模型进行了流体运动仿真,同时还模拟了混粉电火花加工中各种微细颗粒的运动状态,为系统的结构设计提供了充足的依据。本文利用混粉电火花加工方法对窄缝结构件进行了工艺实验。着重研究了在窄缝加工中不同工艺条件尤其是电参数、铝粉粉末以及加工深度的影响规律,积累了一定量的工艺数据,形成了一套完整的工艺方案,并成功地加工出侧壁平均表面粗糙度为Ra0.352μm的窄缝结构。最后对不同工艺下得到的表面性能进行了对比测试和分析。经过与普通电火花加工的对比实验分析可知,在同一加工参数下,加工同等尺寸的窄缝结构,混粉电火花得到的侧表面粗糙度值仅为普通电火花加工的28.1%,结果表明,经过混粉电火花加工的窄缝结构具有更加良好的侧壁表面性能。

关键词：混粉电火花加工流体仿真窄缝

低分子量壳聚糖纳米粒的制备及其体内分布研究

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低分子量壳聚糖纳米粒的制备及其体内分布研究

作者：梁健浙江大学

学位级别：硕士

给药系统中载体材料的生物相容性和生物可降解性对于非胃肠道给药具有重要意义，因为这两个特性与用药的安全性密切相关。近年来，一些研究工作致力于采用高分子材料作为药物载体通过非胃肠道途径给药。壳聚糖(Chitosan,CS)因具有良好... 详细信息

给药系统中载体材料的生物相容性和生物可降解性对于非胃肠道给药具有重要意义，因为这两个特性与用药的安全性密切相关。近年来，一些研究工作致力于采用高分子材料作为药物载体通过非胃肠道途径给药。壳聚糖(Chitosan,CS)因具有良好的生物相容性和生物可降解性已被用于药物载体。随着研究的不断深入，发现壳聚糖在体内的生物降解性是并不高，长期使用易在体内产生积蓄，在血液相容性及对细胞的毒性方面也存在一定的问题。壳聚糖的这些缺点与其N-乙酰化程度、分子量等理化性质相关。因此，低分子量壳聚糖(low molecular weight chitosan,LMWC)作为药物载体的研究开始被人们所关注。本课题选择低分子量壳聚糖作为非胃肠道给药系统的载体材料。通过酶降解和超滤膜分离技术得到不同分子量段的低分子量壳聚糖，由粘度法和凝胶渗透色谱法测定其分子量。经pH敏感试验，选取在生理pH环境下不溶解，而在偏酸性的肿瘤细胞内环境下溶解的壳聚糖，采用三聚磷酸钠(Tripolgphosphate sodium,TPP)为凝聚剂，以离子胶凝法制备壳聚糖纳米粒(Chitosan nanoparticles,CS-NPs)。采用透射电镜和粒度及表面电位分析仪，考察壳聚糖纳米粒处方和工艺对其理化性质的影响。以异硫氰基荧光素(Fluorescein isothiocyanate,FITC)为标记物，将壳聚糖与异硫氰基荧光素硕士论文:低分子量壳聚糖纳米粒的制备及其体内分布研究通过化学嫁接得到异硫氰基荧光素一壳聚糖聚合物(FITC一CS)。将异硫氰基荧光素一壳聚糖聚合物制备成纳米粒载体，经小鼠尾静脉注射后，通过测定各组织中的荧光强度，研究纳米粒载体在体内的分布。以甲氨喋吟 (Methotrexate，MTX)为模型药物，制备载药壳聚糖纳米粒，考察其包封率，并通过小鼠尾静脉注射，研究壳聚糖纳米粒对药物体内组织分布的影响。通过控制酶水解的条件，经超滤分离得到五种不同分子量的 LMWC，经凝胶渗透色谱法测定，其重均分子量(Mw)分别为9 1000、72000、41500、21000和10300 Dalton。经pH敏感试验，选取MW为21000 Dalton的低分子量壳聚糖为载体材料，经TPP离子凝胶法，制备得到外形呈类圆形球体、粒径分布较窄的纳米粒。随着TPP浓度的降低、加入量的减少以及壳聚糖投入量的降低，纳米粒粒径也随之减小，但Zeta电位值无明显变化。以优选的处方与制备工艺制得的MTx壳聚糖纳米粒，其平均粒径为223 .5士***，Zeta电位为45.2士1.6mv，平均药物包封率为31.46士0.86%(n二3)。体内分布实验结果显示，FITC一CS纳米粒经小鼠尾静脉注射，纳米粒在肝脏、’肾脏、脾脏和肺中均有一定程度的积聚，其中在肝脏内纳米粒的含量最高;与MTX溶液直接小鼠尾静脉注射给药相比，MTX经过CS一NPS包裹后，其在血液中的半衰期(tl/2)由1.O6h延长到1.89h，在各个组织中(肝脏、肾脏、脾脏和肺)的含量增加，作用时间明显延长。

关键词：壳聚糖酶水解分子量荧光标记纳米粒甲氨喋呤组织分布

喷射沉积轻质高硅铝合金深微小孔电火花加工技术研究

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喷射沉积轻质高硅铝合金深微小孔电火花加工技术研究

作者：黄杨伟哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

高硅铝合金具有与芯片相匹配的热膨胀系数、高热传导率、低密度和高刚度的特性，在航空、航天和军事用途的微波电路、微电子器件、半导体集成电路生产上极具应用前景。喷射沉积成型相对普通成型方法能得到更致密、硅含量更高、性能更好... 详细信息

高硅铝合金具有与芯片相匹配的热膨胀系数、高热传导率、低密度和高刚度的特性，在航空、航天和军事用途的微波电路、微电子器件、半导体集成电路生产上极具应用前景。喷射沉积成型相对普通成型方法能得到更致密、硅含量更高、性能更好的高硅铝合金。然而高硅铝合金中随着硅的含量增加，材料的脆性就增加，相对的可机械加工性就降低，特别是在常见的深微小孔的加工中，使用普通的机械方法很难达到要求。电火花加工过程中，由于没有宏观作用力，使得电火花加工技术在硬、脆材料加工应用中拥有很大的优势。通过观察喷射沉积高硅铝合金的微观形貌，以及对比分析电火花加工前后材料表面形貌的变化，本文对高硅铝合金水介质电火花加工中材料的蚀除形式进行了分析。利用Flow simulation对电火花加工深小孔过程中流体状态进行了仿真，分析了不同冲液压力及加工深度下流体速度极值的变化，得到了加工过程中压力及速度的分布直观图。通过单因素实验以及正交实验，并对加工前后材料表面形貌及性能进行分析，研究了材料在水介质电火花加工深小孔中，各电参数对电极损耗、加工时间以及表面形貌的影响规律。本文通过单因素实验，得到了实验材料在大电压条件下深微孔电火花加工中，各电参数对电极损耗以及加工时间的影响规律;根据单因素实验结果，通过正交实验进行了深径比大于10的深微孔试加工;根据分层补偿原理进行了微细铣削加工实验。本文分析认为，喷射沉积高硅铝合金深微小孔及微细三维结构的加工，利用电火花加工技术可以很好地实现。

关键词：喷射成型高硅铝合金流体仿真深微小孔微细铣削

A54多肽修饰氧化还原响应型糖脂纳米载体的构建与评价

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A54多肽修饰氧化还原响应型糖脂纳米载体的构建与评价

作者：刘娜浙江大学

学位级别：硕士

功能性纳米给药系统的设计与评价,旨在克服现有纳米给药系统稳定性差、靶向性不足、不能有效释放药物等缺陷,近年来已成为药剂学领域研究的热点之一。本研究利用肿瘤细胞内外还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度差异(100～1000倍),以及肿瘤细胞... 详细信息

功能性纳米给药系统的设计与评价,旨在克服现有纳米给药系统稳定性差、靶向性不足、不能有效释放药物等缺陷,近年来已成为药剂学领域研究的热点之一。本研究利用肿瘤细胞内外还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度差异(100～1000倍),以及肿瘤细胞与正常细胞之间的浓度差异(7-10倍),设计得到还原敏感型的糖脂纳米载体(CSO-ss-SA),并进一步构建A54多肽修饰聚乙二醇(PEG)化的还原敏感型糖脂纳米载体(A54-PEG-CSO-ss-SA)。A54多肽经PEG链接修饰的嫁接物胶束,可延长体内循环时间,提高嫁接物胶束的肿瘤组织靶向分布。二硫键作为糖脂间的桥链,特异性响应肿瘤组织内环境较高的GSH浓度,发生二硫键断裂,迅速释放药物,正常组织内无GSH浓度的响应性,释放药物少,可实现纳米给药系统的高效安全治疗。本研究以3,3-二硫代二丙酸作为交联剂,合成二硫键糖脂嫁接物(CSO-ss-SA),采用碳二亚胺(EDC)偶联法、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)为链桥,合成A54-PEG-CSO-ss-SA。A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物可在水性介质中自聚集形成胶束,其数均粒径为50.83±10.4 nm,分布均匀,临界胶束浓度为54.9μg/mL。以阿霉素(DOX)为模型药物,经透析法制备嫁接物载药纳米粒(A54-PEG-CSO-ss-SA/DOX),其数均粒径为48.36±4.3 nm,包封率为77.92%,在10 mM GSH浓度条件下,快速释放包封药物DOX。体外细胞摄取实验结果表明,A54多肽修饰的纳米载体,可加快BEL-7402细胞摄取,增加细胞内的药物浓度。以尼罗红(NR)为模型药物,二硫键链接的糖脂纳米载体(A54-PEG-CSO-ss-SA)细胞内释放速率明显大于非二硫键链接的糖脂纳米载体(A54-PEG-CSO-SA)。 A54-PEG-CSO-ss-SA/DOX的IC50值为1.34±0.58μg/mL,明显低于CSO-ss-SA/DOX及非敏感对照A54-PEG-CSO-SA/DOX给药系统的IC50值,药物细胞毒性提高了0.6-1.0倍。以荷BEL-7402瘤裸鼠为模型动物,A54-PEG-CSO-ss-SA/DiR体内分布结果表明,A54多肽的修饰能够显著增加嫁接物胶束在肿瘤部位的分布,且能够维持较长时间。FITC标记纳米载体,以NR为模型药物,体内药物释放结果表明,A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物胶束能够特异性响应肿瘤组织内较高GSH浓度,快速释放药物,而肝脏组织内基本无药物释放;心脏组织切片的荧光照片显示,A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物胶束在心脏组织内未见有明显分布。模型动物药效学研究结果显示,等剂量的A54-PEG-CSO-ss-SA/DOX嫁接物载药纳米粒,其疗效与市售阿霉素制剂相当,其正常组织内游离药物浓度,以及心脏组织内药物分布,均明显低于市售制剂,具有较高的安全性。本研究结果表明,A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物胶束具有较好的BEL-7402肝癌组织靶向性,在靶细胞内快速释放药物,提高药物疗效。同时,可减少正常组织及心脏的化疗药物毒性,提高用药安全性,是一种具有潜在发展优势的主动靶向纳米给药系统。

关键词：糖脂纳米胶束主动靶向氧化还原响应肿瘤细胞内环境释放减少化疗药物毒性

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重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒的研究

重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒的研究

作者：万锋沈阳药科大学

学位级别：硕士

本论文以天然植物类抗肿瘤药物重酒石酸长春瑞滨为模型药物,采用改良的冷熔法制备载药的重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒。从筛选脂质材料和制备工艺入手,解决水溶性药物在固体脂质纳米粒中的包封率低的难题。在确定了合适的脂质材料和... 详细信息

本论文以天然植物类抗肿瘤药物重酒石酸长春瑞滨为模型药物,采用改良的冷熔法制备载药的重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒。从筛选脂质材料和制备工艺入手,解决水溶性药物在固体脂质纳米粒中的包封率低的难题。在确定了合适的脂质材料和制备工艺后,采用冷溶法成功地制备了载药的重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒,并且考察了他们的理化性质,如:粒径、电位、包封率和载药量、体外释放特性、肿瘤细胞的摄取情况等。并且进一步考察了抗肿瘤药效学。针对固体脂质纳米粒在体内消除快的缺点我们进一步采用PEG修饰的方式来制备了具有长循环特性的固体脂质纳米粒,同时也对PEG化的重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒的理化性质和抗肿瘤药效学进行了考察。通过处方前的研究工作,选择冷熔法作为制备方法;单硬脂酸甘油酯(GMS)为制备载药固体脂质纳米粒的主要脂质材料;冻干保护剂为15%蔗糖和1%胆酸钠。采用动电光散射技术测量不同处方的重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒的粒径和电位,结果显示重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒的粒径范围大约为在150-350nm范围,电位约+20 mV。原子力显微镜观察纳米粒的表面形态结果显示,用冷熔法制备的重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒形状不规则,但表面光滑。用超滤法测量药物的包封率,结果显示最高可达77.2%。体外释放试验表明,重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒在至少48小时内可以持续释放,累计释放量可达50%-70%。用PEG-SA对重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒进行修饰,以制备具有长循环特性的PEG化重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒,并对修饰后的纳米粒的特性进行了考察。试验结果表明,经PEG修饰后粒径有下降的趋势但是变化并不十分的明显;电位有一定程度的下降,大约为+10 mV左右;包封率有轻微的下降,但是仍有60%以上;体外释放加快,仍可持续释放48小时。本论文通过荧光倒置显微镜观察载体的细胞摄取情况以及细胞摄取的定量考察试验发现,小鼠单核细胞-巨噬细胞株RAW264.7对PEG修饰的固体脂质纳米粒的吞噬能力明显下降,而PEG修饰的固体脂质纳米粒在肿瘤细胞MCF-7和A549细胞中的摄取却明显高于普通的固体脂质纳米粒。两种载药固体脂质纳米粒的体外抗肿瘤药效学考察结果显示,重酒石酸长春瑞滨在载到固体脂质纳米粒中以后,细胞毒性明显提高。在A549细胞系,重酒石酸长春瑞滨固体脂质纳米粒和10%PEG修饰的重酒石酸长春瑞滨固体质脂纳米粒的IC值比游离药物分别降低了3.1和14.3倍,而这一数值在MCF-7细胞系中更高,可达6.5和23.7倍。本论文研究了一种有效的制备亲水性药物固体质脂纳米粒的方法,工艺适合工业化大生产,有很强的工业化前景。本论文的研究制备的重酒石酸长春瑞滨固体质脂纳米粒有较高的药物包封率和较好的物理稳定性。充实了对重酒石酸长春瑞滨这一抗肿瘤药物的研究内容,为临床更好的应用该药提供了更多的启示和线索。首次尝试了固体脂质纳米粒经PEG修饰后可以降低巨噬细胞的吞噬能力,同时可以增强肿瘤细胞的摄取能力,丰富了药物传递系统的研究领域。

关键词：长春瑞滨固体脂质纳米粒细胞摄取 IC50 MCF-7 A549 RAW264.7 抗肿瘤药效学

壳聚糖硬脂酸聚合物胶团给药系统抗肿瘤药效学研究

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壳聚糖硬脂酸聚合物胶团给药系统抗肿瘤药效学研究

作者：吴秀铃浙江大学

学位级别：硕士

聚合物胶团给药系统是近年来研究十分活跃的靶向控释给药系统。其特有的核.膜结构,既提供了一个疏水的内核作为药物储库,又提供了一个亲水的外膜以维持在水性环境中的稳定性。因而它可以增加疏水性药物在水中的溶解度,作为药物增溶的一... 详细信息

聚合物胶团给药系统是近年来研究十分活跃的靶向控释给药系统。其特有的核.膜结构,既提供了一个疏水的内核作为药物储库,又提供了一个亲水的外膜以维持在水性环境中的稳定性。因而它可以增加疏水性药物在水中的溶解度,作为药物增溶的一条途径。纳米级范围的粒径有效促进了聚合物胶团的“渗透与保留作用”,赋予其被动靶向肿瘤组织的功能。聚合物胶团表面的配体或抗体修饰可帮助其达到主动靶向的目的。与传统的低分子量表面活性剂相比,聚合物胶团具有更低的临界胶团浓度,因而在水中具有更高的稳定性。然而聚合物胶团是一个动态体系,其核一膜结构的外层水性膜就像一扇活动门控制着药物的进出。而药物与疏水性内核的作用仅依赖于较弱的分子间作用力,如范德华力、氢键、静电吸引等。因此,一经体液急剧稀释,胶团变得松散,甚至解离,以致出现药物渗漏、暴释现象。本研究以15.0 KDa的低分子量壳聚糖(chitosan oligosaccharide,CSO)为原料,以碳二亚胺为缩合剂,将硬脂酸(stearic acid,SA)的羧基共价结合到壳聚糖链的游离氨基上,得到壳聚糖硬脂酸聚合物(stearic acid grafted chitosan oligosaccharide copolymer,CSO-SA)。以三硝基苯磺酸法测定聚合物氨基取代度;以芘荧光法测定该聚合物在水中的临界胶团浓度;以荧光淬灭法测量该聚合物在水中自聚集后形成的疏水核区域;以微粒粒度及表面电位分析仪测定聚合物胶团在水中的粒径与表面电位。以戊二醛(glutaraldehyde,Glu)为交联剂,对壳聚糖硬脂酸聚合物胶团进行表面固化,考察戊二醛浓度对固化胶团粒径和表面电位的影响。选择合适的固化终止剂即时终止交联反应。以水难溶性抗肿瘤药物阿霉素碱基(doxorubicin alkali,DOX)为模型药物,进行聚合物胶团载药性能研究。考察胶团载药前后粒径与表面电位变化,并进行包封率和载药量测定,以及研究经戊二醛固化前后的体外释放。以A549、LLC和SKOV3为模型细胞进行聚合物胶团固化前后的摄取实验,考察表面固化对聚合物胶团细胞摄取的影响,并进行各给药系统的细胞药效评价。利用壳聚糖链游离氨基和叶酸分子游离羧基的反应活性,对壳聚糖硬脂酸聚合物进行叶酸修饰。考察叶酸修饰前后聚合物胶团理化性质的变化,并以戊二醛为表面交联剂,对叶酸修饰聚合物胶团进行表面固化。以A549(FR=(-)),LLC(FR=37%)和SKOV3(FR=93%)细胞系为模型细胞,考察叶酸修饰对聚合物胶团选择性摄取的影响。以阿霉素碱基为模型药物,考察叶酸修饰对胶团载药行为和细胞药效的影响。分别取B16黑色素实体瘤和Lewis肺癌实体瘤,接种于C57BL/6小鼠宿主右腋皮下。考察不同载药量的阿霉素载药胶团和叶酸修饰阿霉素载药胶团,对荷瘤小鼠尾静脉注射后的肿瘤治疗效果。定期测量瘤株体积,以相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增值率(T/C)为反应指标,评价不同制剂的抑瘤效果。经生物酶降解得到重均分子量为15.0 KDa的低分子量壳聚糖在水中具有良好的溶解性。采用偶合反应对其进行疏水性修饰,得到氨基取代度为3.48%的壳聚糖硬脂酸聚合物(CSO-SA),在水中的临界胶团浓度为0.035 mg·mL。1.0 mg·mL浓度的聚合物胶团溶液中,单个CSO-SA分子的疏水性微区域数为2.8个。1.0 mg·mL浓度的聚合物胶团溶液,数均粒径为35.0 nm,表面电位为57.1±1.5 mV。以戊二醛为表面交联剂对聚合物胶团进行表面固化,当聚合物与戊二醛的摩尔比为1∶5、1∶10、1∶15时,胶团粒径减小,表面电位降低;当聚合物与戊二醛的摩尔比为1∶20时,胶团之间发生交联,固化胶团粒径明显增大;当聚合物与戊二醛的摩尔比为1∶2.5时,由于戊二醛量太少,表面固化程度过低,固化胶团的粒径和表面电位未发生明显改变。以A549、LLC和SKOV3为模型进行细胞摄取实验,发现壳聚糖硬脂酸聚合物胶团可自行进入细胞,且LLC和SKOV3的细胞摄取率高于A549细胞;摩尔比为1∶5的固化反应不影响细胞摄取。以抗肿瘤药物阿霉素碱基为模型药物进行载药试验,药物包封率在90%以上。对以上三种细胞系进行48 h毒性试验,发现聚合物载药胶团的抗肿瘤活性较游离阿霉素显著增加,且对SKOV3细胞的增殖抑制率最为明显,这得益于其对聚合物胶团的高摄取率和对阿霉素碱基的低敏感性。经戊二醛表面固化的载药胶团呈现良好的药物缓释特征,并可进一步提高抗肿瘤能力。对壳聚糖硬脂酸聚合物进行叶酸修饰,提高了聚合物胶团在水中的自聚能力,并进一步增加了聚合物胶团的疏水核数。对A549(FR=(-)),LLC(FR=37%)和SKOV3(FR=93%)细胞系的摄取实验结果表明,叶酸分子的表面修饰,对肿瘤细胞A

关键词：壳聚糖硬脂酸聚合物胶团戊二醛固化细胞摄取阿霉素细胞毒性体外释放叶酸靶向实体瘤