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雌二醇通过GPR30调控肝星状细胞凋亡的作用研究

雌二醇通过GPR30调控肝星状细胞凋亡的作用研究

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作者：刘海英华北理工大学

学位级别：硕士

目的探讨雌二醇(Estradiol,E)通过G蛋白偶联受体30(G protein coupled receptor 30,GPR30)调控肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)凋亡的作用及机制,以期为阻止、抑制或逆转肝纤维化提供理论基础与新思路。方法1临床研究:选取2020年... 详细信息

目的探讨雌二醇(Estradiol,E)通过G蛋白偶联受体30(G protein coupled receptor 30,GPR30)调控肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)凋亡的作用及机制,以期为阻止、抑制或逆转肝纤维化提供理论基础与新思路。方法1临床研究:选取2020年9月～12月唐山市传染病医院179例乙型病毒性肝炎(简称乙肝)轻、中、重度及乙肝肝硬化患者,并选择同期于该院健康体检的非乙肝者88例。收集研究对象的基本信息及实验室指标(肝功、肝纤四项及HBV-DNA载量等),并采集研究对象晨起空腹静脉血4m L,通过ELISA、RT-q PCR等方法检测研究对象血液中E、细胞色素C(Cytochrome C,Cyt C)的蛋白表达量以及GPR30、caspase-9的m RNA表达量。采用X检验分析不同病变程度患者年龄性别差异,Pearson相关分析法分析各指标间的相关性。2实验研究:复苏液氮中储存的人HSC,细胞长势良好并同步化后,将细胞随机分为5组:对照组、TGF-β1组、TGF-β1+E组(E组)、TGF-β1+GPR30抑制剂组(G-36组)、TGF-β1+E+GPR30抑制剂组(E+G-36组)。细胞经上述相应分组处理后,使用倒置显微镜对细胞形态进行观察;利用CCK-8法检测细胞增殖情况;使用Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡情况、利用Western blot法对细胞中GPR30、Cyt C、caspase-9、caspase-3、Bcl-2、Bax蛋白表达情况进行检测。结果1临床研究:随乙肝病变程度加重,患者血液肝功、肝纤四项指标及HBV-DNA载量随之升高(P<0.05),而在肝硬化患者中患者血液肝功、肝纤四项指标及HBV-DNA载量较乙肝重度组有轻微下降(P<0.05)。随乙肝病变程度加重患者血液E、Cyt C、GPR30、caspase-9表达量均有所下降(P<0.05)。相关分析结果表明肝功指标与HBV-DNA载量、肝纤四项指标呈显著正相关(P<0.05);E、Cyt C、GPR30、caspase-9与肝纤四项呈显著负相关(P<0.05);E、GPR30、caspase-9与ALT、AST及HBV-DNA均呈显著负相关(P<0.05);Cyt C与ALT、HBV-DNA呈显著负相关(P<0.05)。2.实验研究:HSC形态变化:对照组HSC呈不规则形,细胞间隙较大,背景清晰;TGF-β1组与对照组比较,细胞数量增多,形态呈星形梭状,间隙缩小;E组与TGF-β1组比较,细胞数明显减少,体积缩小且突起减少,背景浑浊,细胞间隙增大;E+G-36组与TGF-β1组比较,细胞数量明显降低且细胞变短、突起减少,细胞间隙明显增加且背景不清晰。HSC增殖情况:TGF-β1组、G-36组较对照组相比,相对增殖率(relative growth rate,RGR)显著增加(P<0.05);E组、E+G-36组与TGF-β1组比较,RGR显著下降(P<0.05);G-36组与TGF-β1组比较,RGR显著增加(P<0.05);G-36组、E+G-36组与E组比较,RGR显著增加(P<0.05);E+G-36组较G-36组RGR显著下降(P<0.05)。HSC凋亡:与对照组和TGF-β1组比较,E组及E+G-36组凋亡率显著升高(P<0.05),且两组间差异有统计学意义(P<0.05),而G-36组显著下降(P<0.05)。与E组比较,G-36组及E+G-36组凋亡率显著下降(P<0.05)。与G-36组比较,E+G-36组凋亡率显著升高(P<0.05)。蛋白表达:与对照组及TGF-β1组比较,GPR30、Cyt C、caspase-9、caspase-3与Bax表达水平在E组与E+G-36组显著升高(P<0.05),而在G-36组显著下降(P<0.05);与E组比较,GPR30、Cyt C、caspase-9、caspase-3与Bax表达水平在G-36组及E+G-36组显著下降(P<0.05);与G-36组比较,GPR30、Cyt C、caspase-9、caspase-3与Bax表达水平在E+G-36组显著升高(P<0.05)。Bcl-2在各组细胞中表达水平与Bax相反。结论1 HBV-DNA载量越大,肝脏受损越重,肝纤维化程度越高,患者血液中E及Cyt C、GPR30、caspase-9水平越低。2 E通过与其受体GPR30结合,引发Cyt C及凋亡相关蛋白的表达,诱导HSC凋亡,这一过程可能是通过线粒体凋亡途径引起的。图16幅;表20个;参138篇。

关键词：雌激素 G蛋白偶联受体30 肝星状细胞凋亡细胞色素C 肝纤维化

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肺炎链球菌耐药性、分子流行病学和耐药机制

肺炎链球菌耐药性、分子流行病学和耐药机制

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作者：姚成重庆医科大学

学位级别：硕士

目的肺炎链球菌是引起社区获得性感染，诸如肺炎、脑膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等的主要病原菌。近30年来，肺炎链球菌对青霉素、其他β-内酰胺类和非β-内酰胺类抗生素的耐药率快速增加。此研究调查重庆地区肺炎链球菌在社区获得... 详细信息

目的肺炎链球菌是引起社区获得性感染，诸如肺炎、脑膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等的主要病原菌。近30年来，肺炎链球菌对青霉素、其他β-内酰胺类和非β-内酰胺类抗生素的耐药率快速增加。此研究调查重庆地区肺炎链球菌在社区获得性感染患者中的分离率及对抗生素的敏感性。方法自2000年9月到2001年3月在重庆医科大学附属第一医院采集社区获得性感染患者的痰、鼻咽拭子，培养、分离和鉴定肺炎链球菌。根据NCCLS推荐的琼脂二倍稀释法测定肺炎链球菌对11种抗生素的耐药性。结果 680份临床标本中，分离出39株肺炎链球菌，阳性率为5.7%。34株(有5株在保存过程中死亡)肺炎链球菌中有2株对青霉素低度耐药(MIC为0.125mg/L)，1株青霉素敏感株对左氧氟沙星耐药(MIC为8mg/L)。肺炎链球菌对大环内酯类抗生素和克林霉素表现出较高的耐药率，且均为高度耐药(MIC≥64mg/L)，对所测其他β-内酰胺类和万古霉素均呈敏感。

关键词：社区获得性感染, 肺炎链球菌, 抗药性

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Ca2+/CaMK Ⅱ信号通路调控ERS诱导人肝星状细胞凋亡的作用机制

Ca2+/CaMK Ⅱ信号通路调控ERS诱导人肝星状细胞凋亡的作用机制

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作者：王路广华北理工大学

学位级别：硕士

目的应用钙调蛋白激酶Ⅱ(calmodulin kinase Ⅱ,Ca MK Ⅱ)抑制剂KN-62和三磷酸肌醇激动剂尿苷三磷酸(uridine triphosphate,UTP)作用于人肝星状细胞(Hepatic Stellate Cell,HSC),观察HSC凋亡情况,旨在从内质网应激途径(Endoplasmic Reticulum Stress,ERS)探讨Ca MK Ⅱ对HSC凋亡的作用机制,为寻找治疗肝纤维化(Hepatic Fibrosis,HF)的新靶点提供科学依据。方法复苏液氮罐中的HSC,把生长良好的细胞均分为5组:空白对照组、转化生长因子β(Transforming growth factor beta-1,TGF-β)组、KN-62组、UTP组、KN-62+UTP组。空白对照组加无血清培养基培养24 h,TGF-β组加入5 ng/m L TGF-β培养24 h,其他三组在5 ng/m L TGF-β培养24 h之后,弃去培养基,KN-62组更换10μmol/L KN-62作用6 h,UTP组更换3.2 mmol/L UTP作用24 h,KN-62+UTP组先用10μmol/L KN-62处理6 h,弃去瓶内培养基,更换3.2 mmol/L UTP作用24h。HSC经分组处理后:CCK-8法测细胞增殖,倒置显微镜观测HSC形态,流式细胞术测HSC周期,ELISA法测HSC Ca MK Ⅱ活性,采用一步法TUNEL实验、Annexin V-FITC&PI双染法测HSC凋亡情况,激光共聚焦显微镜扫描Fluo-3负载的细胞内Ca浓度,实时定量PCR法测Ca MK Ⅱ m RNA水平,Western Blot检测Ca MK Ⅱ蛋白、ERS蛋白GRP78、凋亡调控蛋白(Caspase-12、Caspase-3、Bcl-2、Bax)的表达。结果1 HSC形态变化:空白对照组形态为不规则星状紧密相连;TGF-β组细胞间隙增宽,呈长梭形改变,向扁平状肌成纤维样细胞转变,少许仍呈星状;KN-62组、UTP组、KN-62+UTP组细胞密度和体积均变小,出现凋亡细胞,且KN-62+UTP组HSC的凋亡严重。2 HSC增殖:每组间HSC的相对增殖率(relative growth rate,RGR)比较均有显著性差异(P0.05);与TGF-β组相比,KN-62组、UTP组、KN-62+UTP组凋亡率[(35.42±3.78)%、(40.07±2.88)%、(68.27±2.66)%]均明显升高(P0.05);KN-62组、UTP、KN-62+UTP组凋亡率[(14.20±1.31)%、(13.77±1.57)%(32.40±2.42)%]均高于TGF-β组;KN-62+UTP组凋亡率明显高于KN-62组、UTP组(P0.05);KN-62组、UTP组、KN-62+UTP组Ca浓度明显高于TGF-β组,且KN-62+UTP组HSC内Ca浓度高于KN-62组、UTP组(P<0.05)。8 Ca MK Ⅱ的m RNA、蛋白表达:各组的表达水平存在显著差别(P<0.05),与空白对照组相比

关键词：肝星状细胞内质网应激细胞凋亡 Ca2+ CaMK Ⅱ

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Calpain-2介导内质网应激诱导HSC凋亡在肝纤维化中的作用

Calpain-2介导内质网应激诱导HSC凋亡在肝纤维化中的作用

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作者：李雅楠华北理工大学

学位级别：硕士

目的应用钙离子载体A23187及钙蛋白酶抑制剂(N-acetyl-Leu-Leu-Norleucinal,ALLN)作用于经转化生长因子β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)刺激的肝星状细胞(Hepatic Stellate Cell,HSC),从内质网应激途径(Endoplasmic Reticulum Stress,ERS)途径阐明钙蛋白酶2(Calpain-2)对HSC凋亡影响,对逆转肝纤维化提供实验证据。方法取出液氮中冻存的HSC,常规复苏培养,同步化后分为5组,分别为对照组(HSC)、TGF-β组、ALLN组、ALLN+A23187组、A23187组。除对照组之外,其余用四组TGF-β刺激24h后,分别加入终浓度为25μmol/l ALLN和2μmol/l A23187,其中ALLN+A23187组用ALLN预处理1h后加入A23187,各组均作用24h,进行各指标的检测。透射电子显微镜观察各处理组HSC超微结构;MTT法检测各组HSC增殖情况;流式细胞仪检测各处理组HSC细胞周期;ELISA试剂盒检测各组HSC中calpain-2活性的变化;Annexin V-FITC&PI双染法和Hoechst33342染色检测HSC凋亡情况;激光共聚焦显微镜检测HSC内Ca浓度;实时定量PCR检测ERS相关指标GRP78、calpain-2、caspase-12 mRNA;免疫组织细胞化学染色法检测HSC内I型胶原蛋白的表达;Western Blot法检测HSC内calpain-2、caspase-3、caspase-12、caspase-9、GRP78蛋白的表达。结果1形态学:透射电子显微下观察对照组和TGF-β组染色质分布均匀,ALLN组组中细胞浆收缩,ALLN+A23187组细胞染色质轻度浓缩、边集,A23187组细胞胶原纤维少量存在,染色质明显边集;2细胞增殖:各组HSC间增殖率(PR)的比较经统计学分析有差异(P0.05),其余3组与TGF-β组相比均升高(P0.05),ALLN+A23187组与A23187组HSC细胞中Ca浓度升高,ALLN+A23187组HSC中的Ca浓度(610.373±26.143)显著低于A23187组(987.227±60.341)、高于ALLN组(355.230±25.692),差异均有统计学意义(P<0.05);6 Hoechst33342染色结果:各组HSC细胞核有显著性差异,对照组和TGF-β组呈正常的蓝色,给予A23187后细胞核可见较多固缩形态或颗粒状荧光。ALLN+A23187组相对于A23187组较少见固缩形态或颗粒状荧光,比ALLN组较多见固缩形荧光;7细胞凋亡:各组HSC凋亡率有统计学差异(P<0.05),TGF-β组凋亡率(1.70±0.14)%显著低于对照组凋亡率为(3.32±0.29)%(P<0.05),其余3组凋亡率高于TGF-β组(P<0.05),ALLN+A23187组(8.45±0.35)%凋亡率低于A23187组(14.51±0.37)%、高于ALLN组(5.67±0.52)%(P<0.05);8 ERS各指标mRNA变化:GRP78、Calpain-2、caspase-12mRNA组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。TGF-β组与对照组比较,3者mRNA表达均无显著性差异

关键词：肝纤维化肝星状细胞内质网应激细胞凋亡 calpain-2

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多粘菌素对mcr-1阳性细菌体外敏感性测定方法的比较及耐药性对细菌适应性和毒力的影响

多粘菌素对mcr-1阳性细菌体外敏感性测定方法的比较及耐药性对细...

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作者：王媛浙江大学

学位级别：硕士

研究背景和目的多粘菌素作为临床上治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染的最后一线抗生素,其耐药的生化机制主要是通过脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）的修饰介导的,分子机制可分为两类:一类是由可移动耐药基因mcr-1导致的耐药;二类是由染... 详细信息

研究背景和目的多粘菌素作为临床上治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染的最后一线抗生素,其耐药的生化机制主要是通过脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）的修饰介导的,分子机制可分为两类:一类是由可移动耐药基因mcr-1导致的耐药;二类是由染色体基因（pmr A/B,pho P/Q,mgr B等）突变导致的耐药。mcr-1基因往往导致低水平的多黏菌素耐药。大肠埃希菌是mcr-1基因的主要宿主。但是微生物实验室在体外敏感性测试中发现不少多粘菌素敏感的mcr-1阳性大肠埃希菌。多粘菌素药敏测定方法和结果目前还存在许多争议,为了评估多粘菌素B对mcr-1阳性和阴性大肠埃希菌敏感性的测定,我们比较了微量肉汤微稀释（broth microdilution,BMD）,琼脂稀释法（agar dilution,AD）和MIC梯度试纸条MTS（MIC test strip）的检测效能。LPS不仅是革兰阴性杆菌外膜的组成成分,还是重要的毒力因子,因此,导致LPS修饰的突变同时也调节细菌的适应性和毒力。然而,关于多粘菌素耐药性对细菌适应性和毒力的影响,我们知之甚少。最近各种革兰阴性杆菌多粘菌素耐药率增加,尤其是碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌,在意大利发现其多粘菌素耐药率高达43%。所以我们有必要进一步了解肺炎克雷伯菌多粘菌素耐药性与毒力和适应性之间的相互关系。方法1.用BMD、AD和MTS测定185株mcr-1阳性和阴性大肠埃希菌临床分离株的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）。以BMD为参考方法,使用一致性和偏差参数对AD和MTS在多粘菌素B敏感性检测中的性能进行了评估。2.对2014至2018年全国血流感染耐药监测网（Blood Bacterial Resistant Investigation Collaborative System,BRICS）收集到的肺炎克雷伯菌进行药敏试验,筛选多粘菌素耐药菌株,对多粘菌素耐药组和敏感组菌株进行了多粘菌素耐药基因及耐药基因位突变位点的检测,测定了分子分型（multi-locus sequence type,MLST）,使用拉丝实验,生长曲线,生物膜实验及大蜡螟毒力实验来评估耐药菌株的适应性和毒力。从多粘菌素耐药菌株中筛选碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌,进行全基因组测序,分析其耐药基因和毒力基因,并对其适应性和毒力进行评估。结果1.与BMD相比,AD和MTS显示出不可接受的极重大偏差,分别为9.3%和10.7%。AD的基本符合率较低（49.7%）,MTS的基本符合率较高（97.8%）。然而,统计学检验显示,与BMD相比,MTS的MIC测定值往往低1个倍比稀释度,AD的MIC测定值往往低几个倍比稀释度（P＜0.01）。BMD、AD和MTS测定mcr-1阳性菌株的耐药率分别为83.3%、84.6%和82.1%。2.2014至2018年BRICS血流感染来源的肺炎克雷伯菌多粘菌素B的耐药率逐年增高,2014年至2018年耐药率分别为:0.9%,1.5%,5.7%,1%,9%。在多粘菌素耐药基因及突变位点的检测中,最多突变的基因为pmr A（42.9%）,pho Q（21.4%）,出现最少突变的基因为pho P（1.8%）,pmr B（3.6%）;pmr A中出现最多的突变是566ins C（23.2%）,671del A（16.1%）,pho Q中出现最多的突变是4del A（14.3%）,mgr B中出现最多的突变类型是插入突变。5株（8.9%）肺炎克雷伯菌检测到mcr-1的存在。16株（28.6%）多粘菌素耐药菌株未检测到mcr-1的存在及pmr A/B,pho P/Q,mgr B的突变存在。多粘菌素耐药组倍增时间明显高于敏感组（2.50小时vs.1.94小时,P＜0.05）,大蜡螟生存中位数明显低于敏感组（1天vs.2天,P＜0.05）,拉丝实验阳性率和生物膜形成能力与敏感组无明显统计学差异。结论1.与BMD相比,MTS和AD在大肠埃希菌多粘菌素B敏感性检测中存在较大误差,表明它们在常规多粘菌素敏感性测定中不适用。一些携带mcr-1的菌株药敏结果为2 mg/L,正好落在EUCAST规定的敏感折点上,如临床上需进行mcr-1基因的筛查,建议选择多粘菌B MIC≥2 mg/L的菌株进行PCR检测。2.2014年至2018年多粘菌素B对血流来源的肺炎克雷伯菌一直保持较高的体外抗菌活性,但是耐药率呈缓慢上升趋势。细菌突变频率较高的多粘菌素耐药基因为pmr A,pho Q,mgr B。3.多粘菌素耐药组细菌与敏感组相比,倍增时间延长,生长速率减慢,存在一定的适应性代价,在大蜡螟模型中,毒力呈现增强的趋势。生物膜形成能力有增强的趋势,但无显著的统计学差异。

关键词：大肠埃希菌肺炎克雷伯菌多粘菌素B 微量肉汤法琼脂稀释法 MIC梯度试纸条适应性毒力

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钙离子诱导内质网应激在小鼠肺成纤维细胞凋亡中的作用

钙离子诱导内质网应激在小鼠肺成纤维细胞凋亡中的作用

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作者：梁晓飞华北理工大学

学位级别：硕士

目的探讨小鼠肺成纤维细胞内钙稳态失衡时Ⅰ型胶原蛋白的表达以及肺成纤维细胞凋亡情况,本研究使用钙离子拮抗剂-粉防己碱(Tetrandrine,Tet)和肌浆网钙泵抑制剂-毒胡萝卜素(Thapsigargin,TG)体外作用小鼠肺成纤维细胞,观察钙离子(Ca2+)... 详细信息

目的探讨小鼠肺成纤维细胞内钙稳态失衡时Ⅰ型胶原蛋白的表达以及肺成纤维细胞凋亡情况,本研究使用钙离子拮抗剂-粉防己碱(Tetrandrine,Tet)和肌浆网钙泵抑制剂-毒胡萝卜素(Thapsigargin,TG)体外作用小鼠肺成纤维细胞,观察钙离子(Ca2+)失衡时,内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)指标和细胞凋亡情况,从ERS途径探讨细胞凋亡信号通路,阐明Ca2+、ERS、细胞凋亡的作用机理,为临床上防治肺纤维化疾病提供理论依据。方法液氮冻存的小鼠肺成纤维细胞,放入37℃恒温水浴箱内进行融化,快速接种于刚配置好的完全培养基内,放置于5%CO2、37℃恒温孵育箱内,定期通过倒置相差显微镜观察培养瓶内细胞生长情况,经常规的换液、传代培养和同步化。根据MTT检测结果将细胞分为4组,即对照组、转化生长因子-β1(TGF-β1)组、钙离子拮抗剂组、肌浆网钙泵抑制剂组。对照组细胞给予完全培养基,其他3组给予5ng/ml TGF-β1作用24h后,钙离子拮抗剂组和肌浆网钙泵抑制剂组再分别给予5mg/l Tet和4μM TG作用细胞24h。进行扫描电子显微镜观察细胞形态、流式细胞仪检测各组细胞凋亡率和细胞周期比例、激光共聚焦显微镜观察各组细胞内Ca2+水平、Western-blot方法检测Ⅰ型胶原、GRP78、Calpain-2、CHOP,免疫组织细胞化学方法检测caspase-12、caspase-3蛋白表达。结果1细胞形态对照组和TGF-β1组在扫描电子显微镜下观察,细胞膜、细胞核、染色质形态完整,加入钙离子拮抗剂、肌浆网钙泵抑制剂的两组细胞均出现了典型的凋亡形态:细胞浆浓缩、细胞体积缩小、染色质逐渐聚集呈月牙形等。2细胞周期各组间,G1期、S期、G2期变化均有显著性差异(P0.05);与TGF-β1组相比较,加入钙离子拮抗剂后,细胞内的荧光度值明显降低,差异具有统计学意义(P0.05),而钙离子拮抗剂组、肌浆网钙泵抑制剂组两组GRP78和CHOP蛋白表达明显高于对照组和TGF-β1组(P0.05),肌浆网钙泵抑制剂组Calpain-2蛋白表达明显升高(P0.05),肌浆网钙泵抑制剂组Calpain-2蛋白表达明显升高(P0.05),钙离子拮抗剂组、肌浆网钙泵抑制剂组两组caspase-12、caspase-3蛋白表达明显升高(P<0.05),与TGF-β1组比较,钙离子拮抗剂组、肌浆网钙泵抑制剂组两组caspase-12、caspase-3蛋白表达均明显升高(P<0.05)。结论1钙离子拮抗剂和肌浆网钙泵抑制剂能改变成纤维细胞周期分布,促进成纤维细胞凋亡。2钙离子拮抗剂和肌浆网钙泵抑制剂可使肺成纤维细胞内Ca2+稳态失衡,诱导ERS,通过ERS凋亡途径促进细胞凋亡,可以阻止肺纤维化进程

关键词：钙离子内质网应激肺成纤维细胞细胞凋亡

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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分子流行病学特征及其变化趋势

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分子流行病学特征及其变化趋势

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作者：朱云颖浙江大学

学位级别：硕士

背景耐甲氧西林金黄色葡萄球球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）是临床上重要的耐药菌之一,给患者造成严重的安全威胁。MRSA耐药性和时空分布的多态性给感染诊治造成极大的困难,明确MRSA在不同地区随时间变化的... 详细信息

背景耐甲氧西林金黄色葡萄球球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）是临床上重要的耐药菌之一,给患者造成严重的安全威胁。MRSA耐药性和时空分布的多态性给感染诊治造成极大的困难,明确MRSA在不同地区随时间变化的分子流行病学特征及其变化趋势,对MRSA的防控和治疗至关重要。研究对象与方法收集2012年1月至2018年12月浙江某三级甲等医院所有无菌体液来源的MRSA菌株共162株,并将所有菌株根据标准区分为社区获得性（community-associated）MRSA（CA-MRSA）和医院获得性（hospital-associated）MRSA（HA-MRSA）。检测菌株的药物敏感性,通过聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction,PCR）测定MRSA菌株的多位点序列分型（multilocus sequence typing,MLST）,确定葡萄球菌盒式染色体序列（Staphylococcal chromosome cassette mec,SCCmec）、葡萄球菌A蛋白（Staphylococcal protein A,spa）基因多态性,以及杀白细胞毒素（Panton-Valentine leucocidin,PVL）,从而探讨耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在本地区的分子流行病学特征和历年变化趋势。结果162株菌株经鉴定后符合头孢西丁耐药以及存在mec A基因,被鉴定为MRSA菌株并纳入本研究。其中,140株（86.4%）为HA-MRSA,22株（13.6%）为CA-MRSA。结果显示162株MRSA中共发现16种不同ST型和30种spa型,ST型以ST5（96/162,59.3%）为主,spa型以t311（83/162,51.2%）为主。MRSA共表现出5种SCCmec类型,以SCCmec II型为主（101/162,61.7%）。ST5-II-t311是本地区的第一流行MRSA克隆。2012-2018年间,MRSA的ST型别从2012年的4种增多至2018年的10种,逐渐多样化,2014-2018年ST5 MRSA患病率总体呈下降趋势,而ST59MRSA患病率总体呈现上升趋势,同时发现家畜相关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（livestock-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus,LA-MRSA）克隆ST398和ST9。此外,162株MRSA菌株中有28株发现PVL基因阳性（28/162,17.3%）,最常见的PVL阳性克隆为ST59-IVa-t437 MRSA。与HA-MRSA相比,CA-MRSA中ST5型的比率较低（9.1%vs.67.1%,P=0.000）,ST59型的比率较高（63.6%vs.11.4%,P=0.000）,PVL基因阳性概率较高（36.4%vs.14.3%,P=0.028）。结论随着时间的推移,MRSA的分子类型越来越多样化。ST5-II-t311是本地区MRSA的优势克隆,但在2014-2018年呈下降趋势,而社区相关性克隆菌株ST59型MRSA,在2014-2018年呈逐年上升趋势。

关键词：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌无菌体液分子流行病学药物敏感性

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河北省农村已婚育龄妇女生殖健康状况及影响因素分析

河北省农村已婚育龄妇女生殖健康状况及影响因素分析

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作者：谢晓东河北联合大学

学位级别：硕士

目的了解河北省农村已婚育龄妇女的生殖健康现状,探讨其影响因素,为政府部门制定有关促进生殖健康的策略和措施提供科学依据。方法在河北省范围内,采用多阶段整群抽样方法抽取了966名符合条件的20～49周岁农村已婚育龄女性为调查对象,... 详细信息

目的了解河北省农村已婚育龄妇女的生殖健康现状,探讨其影响因素,为政府部门制定有关促进生殖健康的策略和措施提供科学依据。方法在河北省范围内,采用多阶段整群抽样方法抽取了966名符合条件的20～49周岁农村已婚育龄女性为调查对象,用自拟的调查表统一进行调查。调查内容包括人口学特征有年龄、民族、学历、职业、婚姻、和家庭年收入,生殖健康概括为生育调节、妇女保健、生殖道感染、生殖健康服务。由经过培训的调查员对其进行入户面访,问卷由调查员亲自填写,所有资料应用EXCEL软件录入数据和校验,数据采用SPSS13.0统计软件包进行分析处理,影响因素分析分别采用χ2检验、logistic分析方法,检验水准为0.05。结果 1人口学特征:调查对象涉及到年龄、学历、职业、和家庭年收入等。其中,年龄以30～39岁组人数最多,平均年龄(33.85+6.85)岁。职业农民占大多数,文化程度初中和高中以上为主,以高中为多;婚姻初婚的占90%,家庭年收入普遍较低。 2生育调节情况:河北省育龄妇女的避孕节育知识知晓率不高,其中知道4种以上、3种、2种和1种避孕方法的妇女比例依次为:32%、53.2%、79.5%、和100.0%。已婚育龄妇女大多采取了避孕措施,以“女性绝育(含宫内节育器)”和“避孕套”为主,在避孕方法选择上仅有20.97%能够自己决定,其余的79.03%的妇女是由计划生育人员建议或政策规定,对于所用避孕方法满意为34.5%。人工流产方面:36.3%的育龄妇女曾经做过人工流产(包括药物流产)或引产,其中,做过2次及2次以上人流的女性占14.9%;人工流产的主要原因“违反生育计划政策”和“避孕失败造成意外怀孕”,为主,占到了总数的76%。 3妇幼保健情况:本次调查已婚育龄妇女中,怀孕活产率为78.3%,她们中只有620人接受过产前检查。而她们初次分娩的地点主要集中在乡卫生院、其它综合医院和计生服务站,占到了总数的77%。 4生殖道感染:有47.3%的人在近一年参加过定期妇科检查,其中有439人查出患有各种妇科疾病,所患妇科疾病主要为:月经不调、阴道炎、慢性盆腔炎、妇科肿瘤等为主,有60%的人选择去医院治疗。在性病、艾滋病知晓情况方面;90%左右调查对象都听说过,但对性病、艾滋病症状、传播途径及预防方法等方面的知识水平掌握都很低。 5生殖健康服务状况:占调查总数37.7%已婚育龄妇女最希望所了解生殖健康知识是“性心理、性生理”,48.5%人最希望获得生殖健康知识的渠道为“广播、电视”。在遇到生殖健康问题首先会选择“专业水准高”的“专科医院”。 6生殖健康影响因素分析:以农村已婚育龄妇女是否患有妇科病为因变量,应用logistic回归分析影响因素。结果:初婚年龄、避孕措施和人工流产为已婚育龄妇女患妇科病的主要影响因素。结论 1河北省农村育龄妇女整体生殖健康状况不容乐观,生殖健康相关知识的掌握水平较低,患病就诊意识差,生殖健康服务利用行为有待进一步改善。 2初婚年龄、避孕措施、流产史是影响农村已婚育龄妇女妇科病的主要因素。 3针对农村育龄妇女的薄弱环节开展生殖健康教育,提高避孕有效率,减少人工流产率,提倡晚婚晚育,改善育龄妇女生殖健康水平。

关键词：育龄妇女生殖健康影响因素

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全国县级医院门诊分离大肠埃希菌超广谱β-内酰胺酶分子型别与流行病学研究

全国县级医院门诊分离大肠埃希菌超广谱β-内酰胺酶分子型别与流...

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作者：张静浙江大学

学位级别：硕士

研究背景及目的在中国已经有多项研究阐明在三级医院中产超广谱p-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs)肠杆菌科细菌的流行特征,产ESBL的大肠埃希菌呈不断上升趋势,2000-2011年期间阳性率从不到20%上升到60%以上。然而... 详细信息

研究背景及目的在中国已经有多项研究阐明在三级医院中产超广谱p-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs)肠杆菌科细菌的流行特征,产ESBL的大肠埃希菌呈不断上升趋势,2000-2011年期间阳性率从不到20%上升到60%以上。然而这些研究都是针对城市中的三级医院,没有针对中国基层和地方医院的社区相关的感染的相关研究。本课题主要目的是研究中国县级医院门诊分离的大肠埃希菌中ESBLs和AmpC酶的流行状况、分子特征和地区分布的特点。研究方法收集30家县级医院2010年8月到2011年8月一年期间门诊感染患者大肠埃希菌。所有药敏实验均根据CLSI推荐的琼脂稀释法进行。采用PCR的方法检测ESBLs和AmpC基因,并通过测序进行确认。所有ESBLs阳性的菌株都应用MLST的方法进行克隆分型。研究结果共收集了550株大肠埃希菌,对比阿培南、亚胺培南、美罗培南均敏感,94.1%和93.6%的菌株对磷霉素和阿米卡星敏感,91%的菌株对哌拉西林/他唑巴坦敏感,而只有47.6%和50.6%的菌株对头孢唑林和头孢呋辛敏感,80.4%的菌株对头孢他啶敏感,对环丙沙星和左氧氟沙星的敏感率分别为46%和48.4%。550株大肠埃希菌中经ESBL表型确认试验有249株(45.3%)为表型阳性。表型阳性的菌株中都对氨苄西林耐药,99.6%(248株)对头孢唑林耐药,对头孢呋辛、头孢曲松、和氨苄西林／舒巴坦的耐药率分别为98.8%,98.8%和61.5%,分别有73.3%和68.9%的菌株对环丙沙星和左氧氟沙星耐药,对哌拉西林的耐药率为91%,但对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率仅有4.5%,对磷霉素和阿米卡星的敏感性较高,敏感率分别为88.6%和89.1%。256株(46.5%)菌株携带ESBLs基因,不同地区ESBLs基因阳性率从30.2%到57.0%。共检测到12种blaCTX-M基因的亚型,其中最常见的基因型为：baCTX-M-14(163/256,64.5%), blaCTX-M-55(47/256,18.4%)和blaCTX-M-15(31/256,12.1%),其中发现CTX-M-55型的耐药基因阳性率超过CTX-M-15在我国属首次。检出率较高的广谱β-内酰胺酶基因分别是blaTEM-1(347株),blaOXA-1(35株)和blaSHV-11(5株),作为单一基因或与其他超广谱酶基因共存。一株携带blaCTX-M-55基因,但是表型试验显示阴性,基因检测发现该菌株同时β-内酰胺酶抑制剂耐药TEM基因,TEM-30。共有11株大肠埃希菌携带CMY-2类的AmpC酶,其中三株同时携带blaCTX-M.256株产ESBL的菌株中共检测到了64个ST型别,其中包括9个新的ST型。ST131为最流行的型别,占10.5%,其他常见的分别是ST69(14/256,5.5%),ST405(14/256,5.5%)和ST38(12/256,4.7%)。结论1.我国县级医院门诊患者分离的大肠埃希菌普遍存在多重耐药菌,尤其是对β-内酰胺和喹诺酮类药物的耐药,ESBLs阳性的菌株中对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率已经达到73.3%和68.9%。2.我国社区感染患者中产ESBL大肠埃希菌较高的检出率,基层医院社区感染与三级医院细菌ESBL是酶型相似,总体都是以产CTX-M-14型为主,但是本研究中发现多家医院产酶型别以CTX-M-55型为主。3.首次发现在中国CTX-M-55型的广泛流行,并取代之前较流行的CTX-M-15型成为第二流行的型别。4.在中国县级医院门诊病人中最常见的大肠埃希菌是ST131,占10.9%,总体ST型别呈不规律分散分布,没有进化集中趋势。在西北地区出现了ST38的集中流行趋势,需要进一步的研究来明确其传播机制。5.首次在中国的肠杆菌科细菌中发现OXA-10也需要引起重视,明确何种机制导致本来在铜绿假单胞菌中检出的耐药基因目前播散到肠杆菌科细菌中。6.全国7个地区产ESBLs阳性率有明显差异,其中最高的是华北地区57%,最低的为华东地区仅有30.2%;虽然产酶型别总体上是以CTX-M-14型,一些医院以CTX-M-1组的CTX-M-55型和CTX-M-15型为主要流行型别,这说明在我国各地区产酶的情况复杂,未来更需要重视探索不同地区甚至不同医院对产ESBLs菌株感染患者经验治疗的最佳方案。

关键词：中国县级医院门诊大肠埃希菌超广谱β-内酰胺酶多序列位点分型

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碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌血流感染社会经济负担研究

碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌血流感染社会经济负担研究

引用

作者：杨凯浙江大学

学位级别：硕士

背景:碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染是目前亟待解决的严重威胁患者安全的问题,耐药菌感染对临床结局产生的影响外,感染带来的相关社会经济负担同样严重,有关疾病负担研究对耐药控制具有重要价值。方法:自某大学三甲教学医院收集2011至... 详细信息

背景:碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染是目前亟待解决的严重威胁患者安全的问题,耐药菌感染对临床结局产生的影响外,感染带来的相关社会经济负担同样严重,有关疾病负担研究对耐药控制具有重要价值。方法:自某大学三甲教学医院收集2011至2016年期间铜绿假单胞菌血流感染患者的临床资料及住院费用数据,比较碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CR-PAE）与碳青霉烯敏感铜绿假单胞菌（CS-PAE）血流感染所致社会经济负担差异。直接经济负担通过所收集住院费用数据直接计算,间接经济损失使用人力资本法,并结合伤残调整寿命年（DALY）进行多角度分析。结果:研究共纳入220名患者,其中CR-PAE血流感染患者占29.5%（65/220）,其中位住院时间（天）高于CS-PAE血流感染患者（38vs24,p=0.04）,但感染后住院时间无差异（14vs13,p=0.117）。CR-PAE血流感染患者归因病死率（24.6%vs13.5%,p=0.038）、感染后14天（24.6%vs13.9%,p=0.028）及28天病死率（27.7%vs15.5,p=0.03）高于CS-PAE血流感染患者。CR-PAE血流感染患者中位直接经济负担高于CS-PAE血流感染患者（￥58220.1 vs￥36350.7,p=0.018）,其各年中位直接经济负担均超过当年中国人均国民生产总值（GDP）,2015年中位CR-PAE血流感染组直接经济负担96694.0元为当年GDP为50237元近2倍,达各年峰值。CR-PAE血流感染组患者中位DALY显著高于CS-PAE组患者（0.024vs0.008,p=0.001）,中位间接经济损失CR-PAE血流感染组亦显著偏高（￥442.75 vs￥205.36,p=0.011）,但上述两组差异主要体现在60岁以上老年患者群体中。结论:CR-PAE血流感染所致经济负担十分沉重,其直接经济负担为CS-PAE近两倍,所致间接经济损失为CS-PAE两倍,造成的DALY为CS-PAE三倍。加强CR-PAE控制,减轻感染社会经济负担是目前亟待解决的难题。

关键词：铜绿假单胞菌血流感染碳青霉烯耐药社会经济负担伤残调整寿命年

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