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清热解毒类中药注射液联合抗菌药物对多重耐药鲍曼不动杆菌的协同抗菌作用研究

清热解毒类中药注射液联合抗菌药物对多重耐药鲍曼不动杆菌的协同...

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作者：高婷烟台大学

学位级别：硕士

背景:与医院感染相关的多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Acinetobacter Baumannii,MDRAB)给临床治疗带来了严峻挑战,导致患者死亡率逐年上升。抗菌药物联合应用在当前治疗鲍曼不动杆菌感染中发挥着不可或缺的作用,但鲍曼不动... 详细信息

背景:与医院感染相关的多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Acinetobacter Baumannii,MDRAB)给临床治疗带来了严峻挑战,导致患者死亡率逐年上升。抗菌药物联合应用在当前治疗鲍曼不动杆菌感染中发挥着不可或缺的作用,但鲍曼不动杆菌的耐药率居高不下,MDRAB感染治疗选择被动且局限,难以满足临床迫切需求,亟待寻找新的治疗方案。中药注射液结合了中医药和现代技术的优势,部分清热解毒类中药注射液具有潜在的抗菌活性。目的:明确经典清热解毒类中药注射液清开灵(Qingkailing,QKL)注射液、止喘灵(Zhichuanling,ZCL)注射液、双黄连(Shuanghuanglian,SHL)注射液、柴胡(Chaihu,CH)注射液与常用抗菌药物联合抗MDRAB的体内、外作用效果,筛选对常用抗MDRAB的抗菌药物的耐药性有逆转或增效作用的中药注射液,探究中药注射液与抗菌药物联合应用是否与抑制细菌生物被膜生长及抗氧化作用有关。旨在为MDRAB感染的治疗提供新的解决思路,为中药注射液联合抗菌药物治疗MDRAB感染提供理论依据。方法:采用微量肉汤稀释法,测定4种中药注射液对MDRAB的最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentrations,MIC),并绘制不同中药注射液或抗菌药物对MDRAB抑菌作用的时间-抑菌曲线。利用棋盘稀释法测定4种中药注射液分别与不同抗菌药物联用对MDRAB的联合抑菌效果,计算部分抑菌浓度指数(Fractional Inhibitory Concentration Index,FICI),根据FICI值评估药物联用效果。根据结晶紫染色法探索中药注射液与各抗菌药物联合抗MDRAB细菌生物被膜的作用效果,此外检测对MDRAB细胞内活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)水平的影响,为探讨联合用药对抗MDRAB耐药的机制奠定基础。通过建立大蜡螟幼虫感染模型进行体内研究,比较4种中药注射液和常用抗菌药物单用以及组合治疗对MDRAB感染大蜡螟的生存率的影响,筛选出具有协同抗菌潜力的中西药组合。结果:1、在体外研究中,美罗培南(Meropenem,MEM)、头孢他啶(Ceftazidime,CAZ)、环丙沙星(Ciprofloxacin,CIP)和阿米卡星(Amikacin,AMK)对MDRAB的MIC值分别为128μg/m L、128μg/m L、64μg/m L、256μg/m L,4种中药注射液的MIC值大于或等于500μL/m L。抗菌药物以及QKL注射液、CH注射液单独抗MDRAB表现出浓度依赖性。QKL注射液和SHL注射液分别联合MEM、CAZ、AMK对MDRAB表现出相加或协同抗菌作用;ZCL注射液联合MEM、AMK呈现相加抗菌作用;而CH注射液与MEM联合时也呈现相加作用。2、在抑制MDRAB生物被膜形成的研究中,相较于抗菌药物单用,中药注射液单用对生物被膜形成的抑制作用更为显著。除MEM或AMK联合SHL的两种药物组合抗MDRAB生物被膜的形成呈现无关作用,其余实验药物组合均呈现相加作用。所有抗菌药物和中药注射液在单独应用均具有一定的清除生物被膜作用,联合作用时MEM联合SHL注射液、CAZ联合QKL注射液或SHL注射液呈相加或协同作用。此外,在MDRAB胞内活性氧水平研究中,相比与抗菌药物单药组,CIP联合ZCL注射液以及AMK联合QKL注射液显著提高了ROS水平。3、通过大蜡螟幼虫感染MDRAB模型验证了不同中药注射液与抗菌药物组合提高抗菌能力的体内效果。结果显示,相比抗菌药物单药治疗组,CH注射液联合MEM或CIP、QKL注射液联合CAZ以及ZCL注射液联合MEM均可显著增加幼虫存活率。结论:QKL注射液联合CAZ、ZCL注射液或CH注射液联合MEM提高了抗菌药物对MDRAB的体内外抑菌作用,经验证与抑制细菌生物被膜形成相关。因此,部分清热解毒类中药注射液与抗菌药物联用有望逆转MDRAB的耐药性,为中药注射液联合抗菌药物治疗MDRAB感染的进一步研究提供了理论基础。

关键词：多重耐药鲍曼不动杆菌中药注射液协同抗菌活性生物被膜大蜡螟感染模型

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MDMX小分子转录抑制剂的合成及其抗肿瘤活性评价

MDMX小分子转录抑制剂的合成及其抗肿瘤活性评价

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作者：冯玉鑫烟台大学

学位级别：硕士

背景与目的:鼠双微体X（Murine Double Minute X,MDMX）作为抑癌因子p53的天然抑制因子在神经胶质瘤和三阴性乳腺癌中均表现出高表达现象。本论文针对MDMX以及其抑制剂在恶性癌症治疗中的研究进展进行了综述,以MDMX选择性转录抑制剂XI-... 详细信息

背景与目的:鼠双微体X（Murine Double Minute X,MDMX）作为抑癌因子p53的天然抑制因子在神经胶质瘤和三阴性乳腺癌中均表现出高表达现象。本论文针对MDMX以及其抑制剂在恶性癌症治疗中的研究进展进行了综述,以MDMX选择性转录抑制剂XI-011为先导化合物进行设计、合成、表征及活性评价工作,筛选出了一系列效果优异的新型抗神经胶质瘤小分子抑制剂与抗三阴性乳腺癌小分子抑制剂。方法与结果:一、基于XI-011核心骨架的MDMX小分子转录抑制剂的开发基于XI-011结构的核心蒽环骨架对其进行设计,开发出一条简捷、高效的合成路线,完成了60个其结构衍生物的设计、合成及结构表征工作。使用MTT法对所有合成化合物进行了抗神经胶质瘤（U87）活性评价,成功筛选出5个IC值小于2μM的抑制剂,其中化合物2-14抗肿瘤效果最佳,IC值达到0.53μM。抗肿瘤机理实验证明化合物2-14可以有效减少U87细胞中的MDMX表达,上调细胞内p53水平,进而诱导肿瘤细胞凋亡,细胞周期和凋亡实验证实,化合物2-14可以有效诱导癌细凋亡,并使得U87细胞停滞在G2/M期。二、蒽基衍生的三苯基膦季磷盐化合靶向G-四链体以对抗三阴性乳腺癌的研究基于XI-011结构以及G-四链体结构特点,以XI-011为先导化合物设计、合成并表征了29个结构衍生化合物。通过MTT实验,对所合成化合物的抗三阴性乳腺癌（HCC1806,HCC1937,MDA-MB-231）活性进行了初步评价,并成功筛选出了6个效果优异的化合物,其中,化合物3-3对三种细胞系均拥有良好的抑制能力,其IC值分别为4.13μM、3.87μM、3.65μM。结合生物膜干涉技术实验结果,化合物3-3可以与靶向到MDMX/MDM2基因G-四链体结构,其K值分别为5.2μM、4.9μM,同时也证明了三苯基膦基团的引入以及溴原子的取代使蒽类化合物能够靶向到MDM蛋白基因G-四链体结构。创新性及结论:一、基于已有MDMX转录抑制剂XI-011骨架结构,对60个新化合物进行了设计、合成、结构表征、抗胶质瘤活性评价研究。成功筛选出了五个对神经胶质瘤细胞株U87具有良好生长抑制作用的新型抑制剂。特别是化合物2-14,对U87的IC值达到0.53μM。机理实验证明化合物2-14可以有效减少U87细胞中的MDMX表达,上调细胞内p53水平,使得U87细胞停滞在G2/M期,进而诱导细胞凋亡。本工作可以为抗胶质瘤新药的研发提供候选分子及新思路。二、基于XI-011结构以及G-四链体结构特点,设计、合成并表征了29个新化合物,并创新的向XI-011的蒽环核心结构引入三苯基膦基团与溴原子。通过MTT法筛选出对三阴性乳腺癌细胞具有抑制作用的6个化合物,其中化合物3-3三种三阴性乳腺癌细胞系（HCC1806,HCC1937,MDA-MB-231）均有良好抑制作用,其IC值分别达到了4.13μM、3.87μM、3.65μM。生物膜干涉技术实验证明,化合物3-3能够与MDMX/MDM2基因G-四链体结构结合,三苯基膦基团与溴原子的引入能够增强蒽类化合物靶向G-四链体的能力。本工作可以为抗三阴性乳腺癌的新药研发提供候选分子以及提供化合物靶向G-四链体的设计思路。

关键词： MDMX 神经胶质瘤三阴性乳腺癌先导化合物

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化学靶向DNA损伤修复新通路ATR-RB轴抗三阴性乳腺癌的活性评价及机制研究

化学靶向DNA损伤修复新通路ATR-RB轴抗三阴性乳腺癌的活性评价及...

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作者：胡月淼烟台大学

学位级别：硕士

背景与目的:三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer,TNBC)是一种恶性程度高、预后最差的乳腺癌亚型,约占乳腺癌病理类型的15～20%;因分子靶标匮乏,TNBC的临床治疗仍以放化疗为主。DNA损伤修复包括DNA损伤的应答(DNA Damage Respon... 详细信息

背景与目的:三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer,TNBC)是一种恶性程度高、预后最差的乳腺癌亚型,约占乳腺癌病理类型的15～20%;因分子靶标匮乏,TNBC的临床治疗仍以放化疗为主。DNA损伤修复包括DNA损伤的应答(DNA Damage Response,DDR)及修复,其间涉及多种修复蛋白的参与及重要核酸中间体的形成,是应对各类DNA损伤维持基因组稳定的重要系统。由于肿瘤细胞增殖迅速、复制压力大并普遍存在DNA修复缺陷,靶向DNA损伤修复是一种极具潜力的抗肿瘤新策略。共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关激酶(Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad-3 Related Kinase,ATR)蛋白是DNA损伤修复中重要的功能蛋白,针对该蛋白开展化学干预研究具有广阔应用前景,但靶向其抗肿瘤的分子机制及精准治疗策略仍不明确,严重制约小分子抑制剂的开发与临床使用。本研究评价并总结了ATR抑制剂抗TNBC活性与肿瘤分型的关系,发现了视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma,RB)表达高低对ATR抑制剂疗效的影响,阐明了DNA损伤修复新通路ATR-DNAPKcs-RB轴调控TNBC细胞周期的分子机制。据此,本研究提出了靶向ATR-DNAPKcs-RB轴杀伤RB高表达TNBC的抑瘤新策略,也讨论了其在RB低表达TNBC中的应用,为TNBC的精准治疗提供新思路、新策略。方法与结果:1.ATR抑制剂抗TNBC活性与肿瘤细胞内RB蛋白的表达呈正相关本研究利用MTT、细胞周期检测、WB等实验验证ATR抑制剂对不同TNBC细胞的毒性以及对其细胞周期进程的影响有明显的选择性。并且,体内实验结果表明ATR抑制剂对不同TNBC细胞的体内抗肿瘤活性也有明显的选择性,并且这种选择性是由于TNBC细胞中RB蛋白表达量的不同,ATR抑制剂对RB阳性细胞增殖抑制作用优于RB阴性TNBC细胞。2.化学靶向ATR能通过调控hn RNPK蛋白抑制DNAPKcs-RB轴功能,驱动RB阳性细胞由细胞周期G1期向S期转变本研究利用MTT、WB、RT-q PCR、双荧光素酶报告基因检测、Pull down和质谱分析、RIP等实验探索并验证靶向ATR对不同TNBC毒性和周期进程影响选择性的原因,结果表明,靶向ATR对RB阳性的TNBC细胞毒性强,是由于靶向ATR可以阻断核不均一核糖蛋白K(Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein K,hn RNPK)蛋白在DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA Dependent Protein Kinase Catalytic Subunit,DNAPKcs)非转录区域的招募而下调后者的表达,抑制RB蛋白的表达并激活转录因子E2F1,加速细胞周期由G1期向S期转变。3.在RB阳性TNBC细胞中靶向ATR-RB轴与HJ可引起致死性损伤本研究利用WB、生物膜干涉技术(Biolayer Interferometry,BLI)、凝胶迁移阻滞(Electrophoretic Mobility Shift Assay,EMSA)等实验,发现部分ATR抑制剂有组装HJ的能力,且对HJ有高结合亲和力,这部分ATR抑制剂对RB阳性TNBC细胞的毒性和DNA损伤程度更大,结果表明,由于细胞内HJ的稳定和ATR抑制的相加效应,使ATR抑制剂引起高细胞毒性和致命的DNA损伤。4.在RB阴性TNBC中靶向ATR治疗效果有限,但联合HRR抑制剂可加剧细胞对HJ的敏感性RB阴性TNBC细胞中,由于ATR-RB信号轴失活,细胞对ATR抑制和HJ不敏感。通过转录组测序(RNA Sequencing,RNA-seq)、MTT等实验,发现RB阴性TNBC细胞中同源重组修复(Homologous Recombination Repair,HRR)相关基因不受ATR抑制和未修复的HJ的影响。并且探究并验证联合靶向HJ和HRR相关蛋白可以为治疗RB缺陷的TNBC提供一种新的方向。研究结论:本研究发现了ATR蛋白在细胞周期调控中的新机制,提出了靶向ATR可以增加肿瘤对化疗敏感的新机制,并提出了精准靶向RB阳性TNBC细胞的治疗新策略,同时,为精准靶向RB阴性TNBC细胞的治疗提供了新思路。

关键词： DNA损伤修复 ATR蛋白视网膜母细胞瘤蛋白(RB) 三阴性乳腺癌(TNBC)

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基于高通量虚拟筛选的新型MDMX配体的发现及其抗乳腺癌机制研究

基于高通量虚拟筛选的新型MDMX配体的发现及其抗乳腺癌机制研究

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作者：姚虹颖烟台大学

学位级别：硕士

背景与目的:鼠双微体X（Murine double minute X,MDMX）是癌蛋白p53的重要负性调控因子,主要通过结合p53蛋白转录激活结构域（Transactivation domains,TAD）抑制其功能并对肿瘤恶性化起驱动作用。鉴于MDMX在肿瘤细胞中普遍高表达（如... 详细信息

背景与目的:鼠双微体X（Murine double minute X,MDMX）是癌蛋白p53的重要负性调控因子,主要通过结合p53蛋白转录激活结构域（Transactivation domains,TAD）抑制其功能并对肿瘤恶性化起驱动作用。鉴于MDMX在肿瘤细胞中普遍高表达（如黑色素瘤、乳腺癌等）,化学靶向MDMX并干扰其与p53相互作用,进一步激活并恢复p53的功能是一种有效的抗肿瘤策略。但目前针对MDMX小分子抑制剂的研发,存在结构多元性不足、药理活性不佳等困境。计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design,CADD）已深度参与药物发现的全过程,涉及靶标发现、先导化合物设计及优化、苗头分子筛选等多个过程。高通量虚拟筛选（High Throughput Virtual Screening,HTVS）在CADD中发挥重要作用,能有效降低传统筛选得成本,并极大提高筛选通量,是药物先导分子发现得重要手段。本研究基于MDMX的晶体结构高通量筛选了870万个小分子化合物,得到了一种全新骨架（吲哚-3-乙醛酰胺类化合物）的MDMX小分子配体018。研究表明该分子能作用于MDMX蛋白的p53结合结构域,恢复细胞内p53蛋白的活性,杀伤乳腺癌细胞。该研究为靶向MDMX的药物研发提供了一种新型化学工具,具有一定药理活性,将为MDMX抑制剂的开发提供指导。方法和结果:1.基于CADD的新型MDMX配体的发现利用高通量虚拟筛选技术（HTVS）对870万个化学分子与MDMX的结合进行了评价,结合对接评分、脂水分配系数（Log P）、分子量（MW）等因素,筛选得到120个潜在活性分子;进一步通过噻唑蓝比色法（MTT）、生物膜干涉技术（Bio-Layer Interferometry,BLI）等方法筛选出对MDMX具有最佳结合能力的先导配体018。2.新型MDMX配体018的抗乳腺癌活性评价及作用机制研究通过集落形成实验发现化合物018在体外对乳腺癌细胞具有显著的增殖抑制能力;进一步通过利用Western blot、q RT-PCR、流式细胞术等实验阐明了018能激活p53蛋白并激活其下游因子PUMA和BAX,进一步诱导乳腺癌细胞凋亡。3.新型MDMX配体018的结合模式研究通过分子对接、BLI等技术发现化合物018能结合于MDMX蛋白的p53结合结构域,其结合亲和力K=8.62μM;进一步通过定点突变、蛋白纯化等技术发现其结合位点可能是MDMX蛋白的Gln71位氨基酸残基,并主要以氢键的形式发生结合。结论及意义:本研究结合虚拟对接与HTVS对870万个化学分子进行类药性筛选,通过体外活性筛选发现了一个结构新颖的MDMX配体018,为靶向MDMX的小分子药物研发领域提供具有潜力的新型先导化合物。

关键词：虚拟筛选鼠双微体X(MDMX) MDMX配体 p53激活剂抗肿瘤

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肝癌介入手术机器人系统设计与血管特征提取策略研究

肝癌介入手术机器人系统设计与血管特征提取策略研究

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作者：姚米晨阳燕山大学

学位级别：硕士

肝癌介入手术是临床上针对中晚期肝癌的一种介入手术方式,在手术过程中医生和患者会暴露在X射线下,为了避免X射线的辐射、提升手术精度和安全性,本文针对以上三个关键点设计了一种肝癌介入手术机器人系统,方便医生操作的同时减少患者并... 详细信息

肝癌介入手术是临床上针对中晚期肝癌的一种介入手术方式,在手术过程中医生和患者会暴露在X射线下,为了避免X射线的辐射、提升手术精度和安全性,本文针对以上三个关键点设计了一种肝癌介入手术机器人系统,方便医生操作的同时减少患者并发症的发生。首先根据肝癌介入手术规范设立机器人系统相关指标和要求,利用模块化设计理念对机器人的主从式系统进行结构设计优化,设计了一种能柔性松紧导丝与微导管、可灵活注药的从端机构以及贴合医生操作习惯的主端机构,并通过多传感器的交互形式实现主从之间力位信息的实时采集与传输。其次针对机器人非线性系统的信号响应问题,通过解算从端推送和旋捻模块的动力学模型并搭建PID控制器初步检验其控制性能,在此基础上提出了一种带非线性自适应惯性权重的改进NPSO算法,结合对三种惯性权重策略的分析实现对PID控制器参数的自动调优,提升系统响应速度的同时提升了手术安全性。再次对手术中DSA显影图像中的待检血管进行特征提取,利用从样本集中提取的单帧图像提出了一种改进CLAHE方法对图像进行预处理,并利用导向滤波与多策略下的主分支血管分割方法进一步实现图像的平滑去噪与血管分割,通过中心线提取以及狭窄度评估对手术的安全策略进行分析,优化手术人机协同度。最后搭建肝癌介入手术机器人实验平台,搭建了联合控制系统与试验样机,并在动态和静态环境下对导丝协同跟随性及微导管随动导丝运动的进给精度进行实验测试,同时对导丝前端触碰力进行检测分析。并且对系统注药功能的给药、配液性能作相应测试,综合各项性能实验为手术机器人系统提供了实验支撑。

关键词：肝癌介入手术机器人改进NPSO算法参数调优血管特征提取安全策略

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TMB12（TM=Sc,Y,Zr,Hf）的类滑移应力响应和ZrB12的纳米孪晶结构设计

TMB12（TM=Sc,Y,Zr,Hf）的类滑移应力响应和ZrB12的纳米孪晶结构...

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作者：秦臻吉林大学

学位级别：硕士

高硬度材料广泛应用于国防和工业生产中,过渡金属硼化物作为重要的新型高硬度材料备选体系,其设计和合成备受关注。本文利用基于密度泛函理论的第一性原理计算方法,开展了过渡金属富硼化物（TMB12,TM=Sc,Y,Zr和Hf）孪晶化结构设计和物... 详细信息

高硬度材料广泛应用于国防和工业生产中,过渡金属硼化物作为重要的新型高硬度材料备选体系,其设计和合成备受关注。本文利用基于密度泛函理论的第一性原理计算方法,开展了过渡金属富硼化物（TMB12,TM=Sc,Y,Zr和Hf）孪晶化结构设计和物性调控研究,获得了以下创新性成果:1.系统地研究了TMB12化合物的理想强度和断裂模式,发现TMB12的笼间成键弱,硼笼在大应变下容易发生滑移,而不能有效承载应力,改变了“轻元素含量越高,化合物的硬度和强度越大”的此前观点和认识。2.通过引入镜像、平移和旋转等操作,发展出纳米孪晶共价结构设计方法和软件,设计出系列韧性相比单晶结构显著提升的TMB12的纳米孪晶结构,为开展孪晶共价结构型超硬材料提供了有力工具。

关键词：第一性原理计算理想强度过渡金属十二硼化合物纳米孪晶结构设计

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刍议阿都高腔独特的音乐范型与中国声乐的借鉴探索

刍议阿都高腔独特的音乐范型与中国声乐的借鉴探索

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作者：兰彪中国音乐学院

学位级别：硕士

在我国声乐艺术文化繁荣发展的新时期,对于传统的民族声乐艺术如何与当代中国声乐取长补短有机结合成为了新时代中国声乐发展的新需求。鉴于此,以彝族阿都高腔为例,剖析其形成因素、艺术特征、演唱技巧、润腔特点等诸多方面刍议阿都高... 详细信息

在我国声乐艺术文化繁荣发展的新时期,对于传统的民族声乐艺术如何与当代中国声乐取长补短有机结合成为了新时代中国声乐发展的新需求。鉴于此,以彝族阿都高腔为例,剖析其形成因素、艺术特征、演唱技巧、润腔特点等诸多方面刍议阿都高腔与中国声乐的借鉴探索。

关键词：阿都高腔中国声乐借鉴

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糖尿病足患者的临床特征分析与应用利奈唑胺治疗的Pop PK研究

糖尿病足患者的临床特征分析与应用利奈唑胺治疗的Pop PK研究

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作者：张加其烟台大学

学位级别：硕士

目的:收集烟台毓璜顶医院近四年糖尿病足(Diabetic Foot,DF)患者的临床数据,分析糖尿病足感染(Diabetic Foot Infection,DFI)患者不同病原菌类型的病例特点,探讨不同病原菌类型与短期预后的相关性,并分析G感染患者的抗菌药物应用情况;... 详细信息

目的:收集烟台毓璜顶医院近四年糖尿病足(Diabetic Foot,DF)患者的临床数据,分析糖尿病足感染(Diabetic Foot Infection,DFI)患者不同病原菌类型的病例特点,探讨不同病原菌类型与短期预后的相关性,并分析G感染患者的抗菌药物应用情况;建立一种适于检测DFI患者利奈唑胺血药浓度的高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)法,测定患者血药浓度并结合临床信息,建立DFI患者应用利奈唑胺治疗的群体药代动力学(Population Pharmacokinetics,Pop PK)模型,准确预测利奈唑胺注射液在中国DFI患者中的药代动力学(Pharmacokinetics,PK)参数,后续联合药效学研究为临床个体化用药提供参考。方法:(1)回顾性选取2017年1月～2021年6月于烟台毓璜顶医院因DFI收治入院的患者资料,根据纳排标准选取病原学检查结果呈阳性且临床资料完整的224例患者作为研究对象,收集患者的一般资料、实验室检查指标、病原学标本检测结果、溃疡类型、溃疡严重程度、感染严重程度及预后,观察其病原菌分布特征,根据患者感染的病原菌类型分为革兰氏阳性(G)菌感染组、革兰氏阴性(G)菌感染组以及混合菌感染组,比较各组患者的病例特点及预后情况,采用Logistic回归分析影响DFI患者预后的危险因素。同时,统计G菌感染组患者的抗菌药物应用情况。(2)建立用于测定DFI患者血浆中利奈唑胺浓度的HPLC法。以氯霉素作为内标,样品经乙腈蛋白沉淀处理。色谱柱为依利特Hypersil ODS C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为乙腈和水,其对应比例为20∶80,流速设置为1.0 m L·min,柱温设置为30℃,进样量为20μL,并进行方法学验证。应用验证后的方法测定DFI患者的血药浓度。(3)进行一项单中心、前瞻性研究,根据制订的纳排标准筛选2020年7月～2021年11月于烟台毓璜顶医院手足外科因DFI收治入院并应用利奈唑胺注射液抗感染治疗的患者为研究对象,采集患者输注利奈唑胺后预设时间点下的血样并进行测定,同时收集患者的临床资料,通过Phoenix NLME软件建立DFI患者应用利奈唑胺的Pop PK模型,并采用内部验证方法,自举验证(Bootstrap)法和可视化预测检验(Visual Predictive Check,VPC)法,对建立的DFI患者的最终模型进行验证。结果:(1)符合纳排标准的224例患者的病原学结果显示G菌占比为43.3%,G菌占比为29.0%,混合菌株占比为27.7%。与G菌感染组相比,G菌感染的患者年龄显著偏高;G菌、混合菌感染的患者既往抗菌药物应用比例高,神经型溃疡比例偏低而混合型及缺血型比例显著偏高,Wagner 3～5级所占比例大,感染预后偏差,愈合率显著偏低而未愈率显著偏高,住院时间显著延长。Logistic回归分析发现G菌感染、混合型或缺血型溃疡、糖化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin,Hb A1c)>9%、年龄>65岁是与未愈患者密切相关的危险因素;Wagner分级3级及以上、G菌感染、溃疡类型为混合型或缺血型、Hb A1c水平偏高(>9%)是与截肢患者密切相关的危险因素。G菌感染组患者主要应用利奈唑胺、替考拉宁、左氧氟沙星、头孢唑林、磺苄西林抗感染治疗,其中利奈唑胺应用频率较高。(2)建立了一种简便、准确的用于测定DFI患者血浆中的利奈唑胺浓度HPLC法,利奈唑胺浓度在0.5～50μg/m L范围内线性关系良好(R=0.9995,n=7),定量下限为0.5μg/m L,经验证该方法专属性良好,日内和日间精密度相对标准偏差(Relative Standard Deviation,RSD)均小于10.0%;准确度在91.67%～101.00%之间;各样品在室温、反复冻融、-80℃冻存条件下稳定性的RSD均<10%;回收率范围为89.87%～112.52%。(3)DFI患者多次静脉注射利奈唑胺,其Pop PK模型特征为一房室模型,残差模型为混合效应模型;最终模型拟合估算出Pop PK参数典型值为清除率(Creatinine,CL)=3.1L/min,表观分布容积(Apparent Volume of Distribution,Vd)=36.1L;肌酐清除率(Creatinine Clearance,CLcr)是影响的唯一协变量;最终模型经诊断图拟合发现利奈唑胺的个体预测值、群体预测值与观测值拟合较好,预测浓度、给药后时间与条件加权残差之间无明显偏倚,几乎全部分布于y=±2曲线范围内,经Bootstrap验证的参数值与最终模型参数值进行比较,发现两者相近,无显著性差异,且最终模型的参数位于Bootstrap验证的参数的置信区间范围(2.5%～97.5%)内,VPC图形显

关键词：糖尿病足感染利奈唑胺群体药代动力学

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马铃薯运输振动损伤试验研究与仿真分析

马铃薯运输振动损伤试验研究与仿真分析

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作者：张志远内蒙古农业大学

学位级别：硕士

马铃薯是我国重要的粮食作物之一,其种植面积和产量均居世界前列。但是马铃薯在运输过程中的损伤率非常很高,造成损伤的马铃薯会加速其腐烂速度。其中,运输过程中的振动是造成马铃薯损伤的重要原因之一。针对这一问题,选择内蒙古自治区... 详细信息

马铃薯是我国重要的粮食作物之一,其种植面积和产量均居世界前列。但是马铃薯在运输过程中的损伤率非常很高,造成损伤的马铃薯会加速其腐烂速度。其中,运输过程中的振动是造成马铃薯损伤的重要原因之一。针对这一问题,选择内蒙古自治区呼和浩特市武川县种植的V7品种的马铃薯为研究对象,研究马铃薯在运输过中由于振动对马铃薯品质的影响,用品质变化率的大小来表征马铃薯品质的损伤程度。具体研究内容及结果如下:(1)振动试验使用模拟运输振动台进行试验,对大小和成熟度相同并无任何损伤的马铃薯进行不同振动频率、不同振动时间、不同堆高高度的单因素振动试验、双因素试验和正交试验,同时要设置一定数量的马铃薯不做振动处理作为对照组。通过模拟运输振动试验可以获得损伤程度不同的马铃薯。(2)压缩试验使用物性分析仪对经过模拟运输振动台振动处理后的马铃薯和对照组的马铃薯的品质参数——硬度、弹性、咀嚼性等参数进行测定,其中对照组马铃薯的硬度数值大概在185左右、弹性数值大概在2.45左右、咀嚼性数值大概在135左右。研究发现相较于对照组的马铃薯经过不同振动频率、不同振动时间、不同堆高高度试验处理后的马铃薯的硬度、弹性和咀嚼性都有一定程度的下降,得出结论振动处理会加速马铃薯的品质变化。通过正交试验分析得出结论振动频率对马铃薯品质的影响最大,其中振动频率在4Hz、振动时间在30min、堆高高度为40cm的情况下,马铃薯的硬度变化率为9.107%。(3)离散元仿真试验通过离散元仿真软件EDEM对马铃薯的振动过程进行模拟分析,研究振动幅值对马铃薯所受压力、吸收的能量、运动速度的影响。通过仿真结果可知,随着振动幅值的增大,马铃薯所受压力、吸收的能量和运动速度均会增大;得出结论,振动幅值增大,马铃薯的损伤程度也会随之增大。仿真试验相关结论可为运输相关机械设备的设计优化以及马铃薯运输包装的设计提供参考。本论文研究可以预测马铃薯在运输过程中的品质变化,为减轻马铃薯在运输过程中的振动损伤提供理论依据。

关键词：马铃薯振动损伤品质参数离散元

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作者：陈鹏燕山大学

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