检索结果-南通市图书馆

作者：李子晴山东大学

学位级别：硕士

随着科学技术的高速发展,越来越多的人追随着Web 3.0的潮流,充分享受互联网带来的便利。趁着这股潮流,创新2.0逐渐演进、催生了经济社会发展新形态——“互联网+”,一经出现就成为风靡一时的热门词汇之一。“互联网+”同样促使知识摆脱... 详细信息

随着科学技术的高速发展,越来越多的人追随着Web 3.0的潮流,充分享受互联网带来的便利。趁着这股潮流,创新2.0逐渐演进、催生了经济社会发展新形态——“互联网+”,一经出现就成为风靡一时的热门词汇之一。“互联网+”同样促使知识摆脱传统纸质材料的束缚,逐渐拓宽知识传递的途径,不再被时间和空间所限制。在这种情况下,人们更倾向于碎片化、个性化的学习方式,由此在线问答平台应运而生。问答平台能够促进网络上的知识交流,为知识传播提供良好的渠道,同时兼顾社交等功能。然而,许多问答平台由于管理不善,面临着质量不一、信息过载等问题,用户难以从平台上获得所需的知识,导致用户对平台的参与度不高,平台难以进一步发展。研究表明,答案的认可度可以反映答案的价值和用户的接受程度,反映用户的需求,是推荐答案的有效指标。通过研究问答平台中答案的受认可度,本研究有助于了解回答者和答案的信息特征如何影响平台推荐答案的受认可度,并通过建立预测模型答案的高受认可度、于平台更有效地预测,用较低的成本在大量的答案中快速提取容易被认可的答案,提高推荐的有效性,这将有助于平台提高推荐过程的效率。同时,通过分析被认可程度高的答案,平台将能够更好地了解用户的需求,优化其服务并调整有效的营销策略。本研究首先对问答平台和答案认可度的相关文献进行梳理,总结相关理论和研究方法,包括双重过程模型、信号理论、机器学习分类技术等,为分析影响问答平台上答案受认可程度的因素和预测模型提供理论和方法支持。在相关理论的基础上,本研究对影响答案受认可程度的因素提出了假设,选取知乎问答平台作为研究对象,利用Python编写程序爬取数据,对数据进行了预处理,进行了描述性统计和负二项回归检验,并进行了稳健性检验,以研究启发式和系统式行为对答案受认可程度的影响机制,结果表明,本研究所提出的一些影响因素对答案受认可程度有显著影响。从启发式行为角度,答案文本的主题数越少,主题越单一,越容易得到其他用户的认可;答案的内容越独特,与其他答案越不同,越容易得到其他用户的认可。从系统式行为角度,答案文本越容易阅读,越容易被其他用户认可;而在情感表达方面,用户更容易认可积极的、客观而非主观性强的答案。基于这些具有显著影响的特征因素,利用五种机器学习算法预测答案受认可程度,为平台快速筛选答案提供指导意见。最后,分析得出了基于回归和预测结果的结论和研究意义,并总结了研究的不足之处和未来研究的可能方向。本研究主要有两方面的创新之处,一是多角度地从答案文本内容中挖掘特征,探究其对答案认可度的影响机理;二是建立问答受欢迎程度的预测模型,提高选择和推荐优质答案的效率。基于这一研究结果,将建立适合平台科学管理的方法和理论框架,创建优质答案的筛选和推荐机制,提高平台的效率,促进问答平台的健康和可持续发展。

关键词：问答平台答案认可度双重过程模型机器学习

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YZ智能停车场系统开发项目的进度管理研究

YZ智能停车场系统开发项目的进度管理研究

作者：张金波山东大学

学位级别：硕士

当前汽车已经走入寻常家庭当中,成为最常见的家庭交通工具,这也是我国经济发展客观体现,伴随着汽车数量的不断增加,人们对停车设施的要求也越来越高。现阶段,在现有的停车场上建设大量的停车位来满足人们的需求是不现实的。在这一阶段,... 详细信息

当前汽车已经走入寻常家庭当中,成为最常见的家庭交通工具,这也是我国经济发展客观体现,伴随着汽车数量的不断增加,人们对停车设施的要求也越来越高。现阶段,在现有的停车场上建设大量的停车位来满足人们的需求是不现实的。在这一阶段,要注重现有停车场资源的优化和资源分配的优化。通过全面科学的管理技术,提高停车场资源的利用率[1]。但是在智能停车场升级过程中,涉及到智能停车场系统开发的项目普遍存在着项目时间延期的问题,因此,对智能停车场开发项目进行合理、有效的时间进度管理,才能快速地促进停车场升级,在升级竞争中占得先机,提升企业适应竞争环境的能力。本文以YZ智能停车场系统开发项目作为研究对象,以项目管理及进度管理等的理论为依据。对开发项目的管理过程和管理方法进行了分析,并对开发项目的相关理论进行了论述。根据开发项目进度管理的实际情况,通过项目评估、调查问卷等方式总结了项目开发过程中进度管理存在的问题,同时对进度管理方面存在的实际问题展开了分析,总结出原因。采用理论分析的方法,明确项目过程与工作分解,采用科学的管理方法及工具,提出YZ智能停车场开发项目进度管理方案,并落实到实际开发工作中。同时在YZ智能停车场项目进度控制中从精细化和偏差管理上,结合实际提出具体管控措施,帮助YZ公司加强对智能停车场系统项目开发的进度管理,帮助项目将进度控制在目标范围内。通过YZ智能停车场系统开发项目实施效果分析,进度管理的相关理论和工具有效地提高了 YZ公司软件项目的进度管理水平,证明这些理论和工具的可行性,也为公司其他开发项目的进度管理提供了有效的参考借鉴。

关键词：智能停车场系统进度管理项目管理

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农业银行JN分行服务运营管理优化研究

农业银行JN分行服务运营管理优化研究

作者：刘洋山东大学

学位级别：硕士

随着金融行业的全面发展,商业银行的服务改革取得了明显进步,各家银行均以“以客户为导向”为企业服务文化的核心理念,并配套出台了改善服务的战略措施。农业银行自从2010年股改上市以来,积极改革,严格管理,以上市公司的标准来提升企业... 详细信息

随着金融行业的全面发展,商业银行的服务改革取得了明显进步,各家银行均以“以客户为导向”为企业服务文化的核心理念,并配套出台了改善服务的战略措施。农业银行自从2010年股改上市以来,积极改革,严格管理,以上市公司的标准来提升企业服务质量,取得了显著成绩,已初步具备了现代化金融企业的精神面貌。但是随着企业运营管理的精细化发展,农行的服务运营管理也出现了新的困境:服务质效的进一步提升出现瓶颈,员工负面情绪严重、管理者压力增大,出现了管理上的边际效用递减现象。农业银行JN分行作为重点省会城市行,其管理现状及特点具有较强的代表性,对其进行服务运营管理方面的研究分析也具有一定的战略意义。本文以企业运营管理为出发点,通过文献研究法、问卷调查法、案例分析法等管理学方法对农业银行JN分行的服务运营管理现状展开研究。通过对管理学的系统性学习以及国内外文献研究,掌握服务运营管理的关键要素及目前的研究成果。从服务运营管理的三要素—服务接触、服务供给、服务质量—入手,对农业银行JN分行的服务运营管理现状进行逐项分析,以此为考察点分别对服务接触的三元素—客户、员工、管理者—进行问卷调查,统计分析得出目前JN分行服务运营管理中亟待解决的问题:业务差错居高不下,流程设计繁冗僵化,人员、设备配备欠科学,考评机制呆板消极。根据问题分析深层次原因,从员工培训、服务流程、人员配置、服务设施、服务制度五个维度提出优化建议,并从构建生态体系、建设长效培训机制、畅通信息反馈渠道三个方面提出保障措施以支持优化建议的有效实施。本文的创新之处在于,将运营管理的企业管理思想运用于银行机构的服务运营管理中来,不仅以客户的视角来单方面思考服务质效提升,更注重以提升员工的工作幸福体验值、降低管理者的管理难度为出发点进行组织战略研究,希望能为农业银行JN分行的服务运营管理工作提供管理思路。

关键词：农业银行服务运营管理策略优化

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问答社区用户付费围观行为影响因素研究

问答社区用户付费围观行为影响因素研究

作者：孙善美山东大学

学位级别：硕士

近年来,用户对问答社区内容质量的高要求促使付费问答模式不断发展。提供付费问答服务的答主大多是社区中的意见领袖,能够为平台内容提供一定的质量保障。付费问答平台有付费提问和付费围观两种付费模式。现有研究大多关注提问者付费意... 详细信息

近年来,用户对问答社区内容质量的高要求促使付费问答模式不断发展。提供付费问答服务的答主大多是社区中的意见领袖,能够为平台内容提供一定的质量保障。付费问答平台有付费提问和付费围观两种付费模式。现有研究大多关注提问者付费意愿与答主选择行为,而研究用户付费围观行为的文献较少。付费围观使用户通过支付小额固定费用即可阅读完整付费答案。由此,社区可进一步助力长尾流量变现,实现平台持续良性运营。研究用户付费围观行为的前置影响要素不仅能够进一步丰富相关研究,还能为现有问答平台的功能完善提供参考。部分研究者已经开始关注付费围观机制,大多通过提问者、答主角度探究用户付费围观行为的影响因素,但剖析社区用户多渠道反馈信息对付费围观行为的影响作用的文献相对较少。其中值得注意的是,答主的在线口碑对社区用户来说具有借鉴作用。本研究以用户付费围观行为为因变量,将HSM模型作为参考理论框架,从启发式线索和系统式线索两方面展开分析,同时引入答主免费回答水平作为调节变量,探究问题和评论特征因素对用户付费围观行为的影响。本研究随机爬取了知乎社区中答主付费问答活动相关的3个月的面板数据,处理后得到以每期24480条有效付费问答信息记录为研究数据集,构建双向固定效应负二项模型加以分析。本研究主要结论如下:(1)付费问答社区中,问题特征因素对用户付费围观行为存在显著影响。具体来说,问题长度对用户付费围观行为存在负向影响,问题价格对用户付费围观行为存在正向影响,问题理性与其付费围观量间存在倒U型关系。(2)答主电子口碑主要以在线评论的形式反映其付费问答服务水平,对用户付费围观行为也存在影响。本研究验证了评论评分对用户付费围观行为的正向影响、评论积极情感倾向对用户付费围观行为的正向影响、评论数量对用户付费围观行为的负向影响。(3)答主免费回答行为成为社区用户付费围观行为决策依据之一。评论评分对用户付费围观行为的正向影响会随着答主免费回答水平的提高而加强,评论数量对用户付费围观行为的负向影响会随着答主免费回答水平的提高而加强。本研究的创新之处在于通过新视角探讨问题与评论特征因素对用户付费围观行为的影响,有效丰富了付费问答社区用户付费围观行为的研究。还将问答双方的免费知识贡献行为、付费知识贡献行为、知识付费行为结合分析,解释答主免费回答水平产生作用的内在机制,为知识付费行为领域的研究拓宽了思路。最后,本研究还为问答社区运营者如何完善功能设计、激发用户付费围观积极性提供了一定的实践指导。

关键词：问答社区用户行为知识付费付费围观

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Y市政建工程项目管控信息系统设计与实施

Y市政建工程项目管控信息系统设计与实施

作者：顾率率山东大学

学位级别：硕士

政府建设工程具有范围广、建设周期长、投资大、社会影响大等特点,是一项复杂的系统工程,即便花费大量物力和人力,对政府建设工程的管控效率仍然较低。Y市住房和城乡建设局经过多年发展,在市建工程项目管理上积累大量数据资源,但缺少有... 详细信息

政府建设工程具有范围广、建设周期长、投资大、社会影响大等特点,是一项复杂的系统工程,即便花费大量物力和人力,对政府建设工程的管控效率仍然较低。Y市住房和城乡建设局经过多年发展,在市建工程项目管理上积累大量数据资源,但缺少有效的整理和分析且存在着数据壁垒的问题,同时现存信息系统存在关键功能缺失、信息孤岛等诸多问题。本文将研究如何针对Y市工程建设项目管控需求,设计实施新信息系统。本文重点研究了以下几个方面:基于信息系统的高效管理、基于信息系统数据的决策支持、业务核心流程的完整性。在设计过程中首先通过对Y市住建局进行现状分析,确认新系统的建设目标。然后依次研究了新系统的设计、实施两个方面。在分析设计阶段主要是分析现状找出问题,运用SST方法对Y市住建局相关职能进行分解并确定新系统的目标集,运用CSF方法识别工程建设项目管控的关键成功因素,运用BSP规划法,依次进行了业务流程设计和基于UC矩阵的子系统规划;在实施阶段主要对实施内容和实施保障进行研究,明确新系统的实施内容,实施保障主要从组织、培训、进度和质量保障4个方面进行研究,实施保障贯穿整个系统开发过程中。通过本文对Y市工程建设项目管控信息系统的设计和实施,解决了 Y市住建局管理效率不高、信息孤岛、数据壁垒、数据分析不足、数据决策支持缺乏等问题,本文还研究了信息系统使用后对现有档案合同管理流程的优化改造,提升了Y市住建局工程项目管理水平,实现高效工程管理、高效财务管理和高效档案合同管理的信息系统建设目标。同时,Y市住建局对工程建设项目管控信息系统的需求与其他地市级住建局具有一致性,所以本文对Y市工程建设项目管控信息系统的研究对于其他地级市住建局也具有参照价值。

关键词：工程建设项目管控信息系统规划 CSF方法

铁皮石斛多糖的分离纯化及调节糖代谢紊乱的机制研究

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铁皮石斛多糖的分离纯化及调节糖代谢紊乱的机制研究

作者：税维智华中科技大学

学位级别：硕士

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是以机体糖代谢紊乱为特点的疾病,对人们的健康具有严重不良影响。据世界卫生组织统计,在糖尿病患者人群中,Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要组成部分,占90%以上且具明显上升趋势,严重威胁着人们的健康。由于传统... 详细信息

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是以机体糖代谢紊乱为特点的疾病,对人们的健康具有严重不良影响。据世界卫生组织统计,在糖尿病患者人群中,Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要组成部分,占90%以上且具明显上升趋势,严重威胁着人们的健康。由于传统的治疗糖尿病的药物具有严重肝肾毒性、低血糖、胃肠道等副作用,因此研究开发新的预防和治疗糖尿病的天然药品和保健食品具有重要意义。在寻找与开发新药过程中发现,许多中药多糖具有安全、无毒副作用的优势,这使中药多糖的研究越来越受到重视。近年来的研究表明,铁皮石斛富含石斛多糖、石斛碱、氨基酸、芪类及其衍生物等活性成分,具有降血糖、降血脂、抗炎、抗衰老、增强机体免疫力等功效,而DOP是其发挥降低机体血糖的重要成分。目前已有DOP及其方剂用于预防、治疗糖尿病的报道,但从分子水平探讨DOP降糖作用机制的甚少。因此,深入研究DOP降糖活性,阐明其降糖作用机制变得十分重要。本文以铁皮石斛为原料,提取纯化后得到性状稳定的DOP,在此基础上研究DOP对Ⅱ型糖尿病的治疗及其作用机制,为DOP的临床应用和保健品的开发提供新的理论和实验基础。第一部分铁皮石斛多糖的分离及纯化采用宜昌铁皮石斛为原料,经水提醇沉法得到铁皮石斛粗多糖。粗多糖溶液经低浓度H2O2脱色、反复冻融去除溶液中鞣酸及蛋白,所得多糖溶液经透析袋透析除去蛋白质及杂质,最后通过G50凝胶色谱柱进行层析分离,冷冻干燥得到精制DOP(DOP),苯酚-硫酸法检测其糖含量为105%;高效凝胶渗透色谱法(HPGPC)测定其重均分子质量为1.264×105Da,且分子量均一;紫外扫描显示DOP几乎不含核酸和蛋白质;PMP柱前衍生高效液相色谱法检测其由葡甘露聚糖组成。以上结果显示,本方法制备的DOP性状良好,纯度满足后续实验要求。第二部分铁皮石斛多糖对Ⅱ型糖尿病小鼠的治疗作用研究采用HFD喂养联合多次腹腔注射小剂量(STZ)的方法,诱导建立Ⅱ型糖尿病小鼠模型。随机选取50只小鼠,给予高脂高糖饲料喂养;另随机选取10只作为NC组,全程给予普通饲料喂养。高脂高糖饲料喂养4周后注射STZ(i.p.,q.w.d.,66mg/kg)。再4周后测定血糖,以空腹血糖FBG>11.1mmol/L为成功建立Ⅱ型糖尿病模型标准,造模成功率达90%。取造模成功的小鼠,随机分为4组,每组10只。分别设为模型组(灌胃给予等体积的生理盐水,b.l.d.×28),DOP低、中、高剂量组(分别灌胃给予DOP100mg/kg,200mg/kg,400mg/kg,b.l.d.×28)。实验过程中定期观察小鼠活动状态,记录体重及血糖。灌胃第25天进行口服葡萄糖耐量(OGTT)试验,灌胃第28天测定糖尿病小鼠血清胰岛素(FINS),血脂,肌肝糖原相关指标及超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等相关抗氧化酶活性。实验结果表明,给予DOP后,给药组小鼠精神状态明显好转,体重下降趋势明显减弱,血糖水平也较模型组明显降低。同时,通过口服葡萄糖耐量(OGTT)试验和胰岛素抵抗评价指数(HOMA-IR)证实,DOP能够显著提高糖尿病小鼠对葡萄糖的耐受力,增加糖尿病小鼠血清胰岛素水平和降低胰岛素抵抗指数。此外,DOP能够显著降低糖尿病小鼠总胆固醇与甘油三酯水平,并低(100mg/kg)、中(200mg/kg)、高(400mg/kg)剂量组呈明显的剂量依赖性,表明DOP具有调节糖尿病小鼠血脂代谢紊乱的作用。给予DOP4周后,给药铁皮石斛干预治疗组小鼠血清中GSH含量增加,GSH-PX活力增强,SOD含量显著增加,均表现为低(100mg/kg)、中(200mg/kg)、高(400mg/kg)剂量组显著剂量依赖性;同时,DOP可显著降低糖尿病小鼠MDA含量,低(100mg/kg)、中(200mg/kg)、高(400mg/kg)剂量组血脂降低水平呈明显的剂量依赖性。以上结果证实,DOP能够提高糖尿病小鼠体内抗氧化物酶的活性和降低脂质过氧化物的含量,从而增强清除自由基的能力和降低活性氧的产生,发挥抗氧化应激,防止氧化损伤的作用。推测抗氧化应激可能是DOP抗糖尿病和缓解胰岛素抵抗的途径之一。第三部分铁皮石斛多糖调节糖代谢紊乱的机制研究从组织形态学探讨DOP调节糖代谢紊乱的作用机制。对糖尿病小鼠肝组织进行HE染色、PAS染色,观察糖尿病小鼠肝组织形态变化及定性检测肝糖原含量。通过HE组织切片,空白对照组小鼠肝脏结构完整,清晰。肝细胞排列规则,胞浆均匀,形态正常。模型组对照组小鼠肝细胞排列紊乱,有明显的脂肪变性,出现明显胞核和胞浆分离的现象。给药组小鼠肝细胞与模型组相比,结构清晰,细胞排列规则,肝细胞脂肪变性显著减少且具有剂量依赖性;通过PAS组织切片,模型组小鼠肝细胞胞浆内紫红色颗粒较少,细胞排列松散。较模型组,给药组肝细胞胞浆内紫红色颗粒明显增多致密且具有剂量依赖性

关键词： DOP 高脂高糖 Ⅱ型糖尿病糖代谢

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体验式教学在高中音乐鉴赏教学中的应用研究

体验式教学在高中音乐鉴赏教学中的应用研究

作者：刘亚晖华中师范大学

学位级别：硕士

今年颁布的《普通高中音乐课程标准(2017年版)》,将音乐学科三大核心素养列为高中音乐学科的课程目标,并将学业质量水平与三大核心素养相对应,足见音乐学科核心素养的重要程度。如今,我国已从应试教育逐渐转向为素质教育,普通高中音乐... 详细信息

今年颁布的《普通高中音乐课程标准(2017年版)》,将音乐学科三大核心素养列为高中音乐学科的课程目标,并将学业质量水平与三大核心素养相对应,足见音乐学科核心素养的重要程度。如今,我国已从应试教育逐渐转向为素质教育,普通高中音乐课程具有素质教育鲜明的大众性和普及性特点,成为面向全体学生的一门必修课。随着艺术教育在课程中所占的比例加重,教学方法也从传统的知识与技能向培养能力进行转移和过渡。音乐鉴赏教学作为培养学生音乐审美感知和文化理解素养的重要途径,在学生的音乐核心素养形成中发挥着重要的作用。据了解,音乐鉴赏教学在我国的教育体系中尚未形成成熟的教学模式,如何让学生更好地感受音乐、体验音乐、欣赏音乐,是本课程的重点和难点。随着课程改革的深入,打破了以往传统的教学模式,重置了课堂中教师与学生的位置,强调学生的课堂主体地位和教师的主导地位。而体验式教学作为一种由表及里、由人及己的教学手段,让学生“在做中学、在学中做”、做学结合,更加全面而深入地亲身参与和体验学习过程,使传统的静态课程变为以互动体验为主的动态课程,从而取得良好的教学效果并达到教学目的。据了解,体验式教学在高中音乐鉴赏教学中的应用还属于初级探索阶段,并没有形成具体的实践教学体系。因此,笔者认为,有必要研究体验式教学在高中音乐鉴赏教学中的应用。本文主要采用文献研究法、案例分析法对体验式教学与高中音乐鉴赏教学相结合进行研究和分析,在层层深入的过程中,结合新课标中培养学生三大音乐核心素养的课程目标,归纳总结出完整而严密的教学体系,为高中音乐鉴赏课地具体实施提供可行的指导性方案。全文共分为四个部分,第一部分采用文献研究法,对相关研究文献进行分析,陈述本文的研究背景、意义、方法;第二部分总结体验式教学和音乐鉴赏教学理论的内涵、理论基础和辩证关系;第三部分结合实际课堂的教学案例和情况,着重分析和探究体验式教学在鉴赏教学中的应用策略,并对实施效果进行总结;第四部分根据课堂实际实施效果,针对体验式教学在音乐鉴赏教学中应用出现的问题得出相应的解决策略,最后得出实证结论。

关键词：体验式教学高中音乐鉴赏教学实证研究应用策略

透明质酸修饰的载奥拉帕尼磁性纳米粒基于“二次破坏”效应的抗三阴乳腺癌研究

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透明质酸修饰的载奥拉帕尼磁性纳米粒基于“二次破坏”效应的抗三...

作者：胡慧平华中科技大学

学位级别：硕士

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。在我国,乳腺癌患者逐年增多,并且趋于年轻化。乳腺癌分为多种类型,三阴性乳腺癌(TNBC)是近些年提出的一个新的乳腺癌亚型,该类乳腺癌具有发病年龄早、预后差、恶性程度高、易发生侵袭转移的特点... 详细信息

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。在我国,乳腺癌患者逐年增多,并且趋于年轻化。乳腺癌分为多种类型,三阴性乳腺癌(TNBC)是近些年提出的一个新的乳腺癌亚型,该类乳腺癌具有发病年龄早、预后差、恶性程度高、易发生侵袭转移的特点。由于缺乏孕激素受体((PR)、雌激素受体((ER)和表皮生长因子受体2(HER2),患此型乳腺癌的患者无法从较成熟的内分泌治疗和抗HER2的靶向治疗中获益。目前临床上结合手术的全身治疗只能依靠化疗,而化疗药物的毒性、患者耐受性及肿瘤细胞对化疗药物的耐药性均导致TNBC的治疗失败,因此,亟需寻找新的治疗方法和有效的治疗药物。近年来,由于磁性纳米粒(MNPs)本身具有独特的磁学性质,被广泛应用于肿瘤显影及药物靶向运输等方面。我们前期研究发现,与磁热效应对肿瘤的作用机制不同,低频旋转磁场(RMF)作用下,磁性纳米粒的不完全自转运动会产生一种物理性的机械力,可以破坏细胞膜结构(磁裂解)、损伤溶酶体引起细胞凋亡(磁凋亡),造成肿瘤细胞的破坏。与MNPs相结合,RMF可以通过非接触途径触发特定的信号通路,激活靶细胞内的磁裂解和磁凋亡。基于此,本论文构建了一种具有“细胞靶向破坏性”的多功能载药纳米粒((HA-Olb-PPMNPs)并运用于三阴乳腺癌(TNBC)肿瘤模型。将对TNBC细胞敏感的小分子PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib,Olb)和四氧化三铁纳米粒(FeO NPs)共包载于PEI-PLGA高分子聚合物中制备载药磁性纳米粒,用低分子量透明质酸(HA)对其表面进一步修饰,使其具有肿瘤主动靶向性。在RMF的作用下,多功能纳米粒发挥磁力效应和Olb药物效应的双重作用,实现对TNBC的协同治疗,并进一步深入探究磁力效应的抗肿瘤作用机制。本研究提供了TNBC治疗的新方法,同时也为基于磁力效应的磁性纳米载药系统发挥抗肿瘤作用提供了依据。第一部分透明质酸修饰的载奥拉帕尼磁性纳米粒(HA-Olb-PPMNPs)的制备、工艺优化及表征采用高温分解法制备粒径均一、分散性好的磁性四氧化三铁纳米粒(FeONPs)。以2%聚乙烯醇(PVA)为稳定剂,采用乳化扩散溶剂挥发法将药物奥拉帕尼(Olb)和磁性纳米粒(FeO NPs)共包载于PEI-PLGA聚合物中,制备载药磁性纳米粒(Olb-PPMNPs)。用透明质酸对Olb-PPMNPs表面进行修饰制得HA-Olb-PPMNPs。经考察制备过程中HA分子量、HA浓度以及投药比对HA-Olb-PPMNPs理化性质的影响,最终选取分子量为48k Da,浓度为2 mg/mL的HA用于后续研究,通过DLS测定粒径、电位和TEM形态表征成功证明HA修饰成功。HA-PPMNPs粒径为158.2±1.7 nm,PDI为0.119±0.021,表面电位显示为-19.1±0.9 mV。TEM、SEM、AFM形态学考察显示PPMNPs和HA–PPMNPs均呈球形或椭球形,清晰可见FeO NPs均匀分布其中。MFM、VSM结果显示PPMNPs和HA-PPMNPs具有良好的超顺磁性。并且充分利用HA-Olb-PPMNPs的磁性能,运用磁珠分选技术(MACS)纯化HA-Olb-PPMNPs。体外释放实验显示,在pH7.4的PBS溶液中,HA-Olb-PPMNPs累计释放量明显低于游离Olb组,呈现良好的缓释效果。第二部分透明质酸修饰的载奥拉帕尼磁性纳米粒的主动靶向细胞摄取及对人三阴乳腺癌细胞的毒性作用选取MDA-MB-231细胞和MCF-7细胞为模型细胞,首先采用流式细胞仪测定两种细胞表面CD44受体的表达量,其中MDA-MB-231为CD44高表达细胞系,MCF-7细胞为CD44低表达。以香豆素6(C6)作为荧光探针包载入HA-PPMNPs中,考察HA-PPMNPs的主动靶向性,结果显示HA-PPMNPs在MDA-MB-231细胞中的摄取量明显高于PPMNPs,同时游离HA会抑制细胞摄取HA-PPMNPs,说明了HA-PPMNPs的摄取机制与CD44介导的内吞作用有关,HA与CD44受体的特异性结合可以显著提高MDA-MB-231细胞对目标纳米粒的主动摄取。此外,还评价了HA-Olb-PPMNPs对MDA-MB-231细胞的毒性作用,结果显示所有载药纳米粒组均呈现出一定的时间、剂量依赖性细胞毒性,HA-Olb-PPMNPs组比游离奥拉帕尼组显示出更强的细胞毒性。而且在外加低频旋转磁场(RMF)作用下,HA-Olb-PPMNPs抗肿瘤作用更强,说明在RMF作用下,HA-Olb-PPMNPs可以发挥药物奥拉帕尼与四氧化三铁纳米粒的协同抗肿瘤作用。第三部分透明质酸修饰的载奥拉帕尼磁性纳米粒对MDA-MB-231细胞的“二次破坏”效应及机制研究进一步探究了HA-Olb-PPMNPs在RMF作用下的抗肿瘤机制,主要包括两个方面:磁裂解和磁凋亡。考察了HA-Olb-PPMNPs对细胞膜的破坏作用,即磁性纳米

关键词：多功能磁性纳米粒三阴乳腺癌奥拉帕尼磁裂解磁凋亡

蚕砂提取物改善肾性贫血大鼠的药效学及分子机制研究

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蚕砂提取物改善肾性贫血大鼠的药效学及分子机制研究

作者：梅浩华中科技大学

学位级别：硕士

蚕砂提取物（Silkworm faeces extract,SFE）是治疗贫血的临床用药生血宁片的原料药。蚕砂提取物是从蚕的干燥粪便中提取并经过化学加工而得,它是一种由叶绿素衍生物和铁叶绿酸钠组成的水溶性复合物。铁叶绿酸钠的化学结构和生理活性类... 详细信息

蚕砂提取物（Silkworm faeces extract,SFE）是治疗贫血的临床用药生血宁片的原料药。蚕砂提取物是从蚕的干燥粪便中提取并经过化学加工而得,它是一种由叶绿素衍生物和铁叶绿酸钠组成的水溶性复合物。铁叶绿酸钠的化学结构和生理活性类似于血红素,具有抗贫血和抗炎的作用。为了探究蚕砂提取物改善肾性贫血大鼠的药效及其分子机制,本研究建立了肾性贫血大鼠模型,体外构建了TNF-α诱导HEK-293T细胞炎症抑制促红细胞生成素（EPO）表达的细胞模型,检测相关药效学指标和分子表达水平,其中重点研究了蚕砂提取物对EPO的促进作用及分子机制和对铁调素（hepcidin）的抑制作用及分子机制,为临床使用生血宁片治疗肾性贫血提供基础理论数据。第一部分蚕砂提取物改善肾性贫血大鼠的药效学研究本部分实验采用间隔一周交替喂食普通饲料和含0.75%腺嘌呤饲料的方式建立了大鼠肾性贫血模型,慢性肾病大鼠（CKD）作为模型组,灌胃给药蚕砂提取物（SFE,54 mg/kg）作为治疗组,腹腔注射重组人红细胞生成素（rh EPO,200U/kg）作为阳性对照组,喂养普通饲料的大鼠作为空白对照组（NC）。6周后,检测各组大鼠外周血象指标,SFE组的大鼠血红蛋白浓度（HGB）、红细胞计数（RBC）、红细胞压积（HCT）和平均红细胞体积（MCV）相比CKD组均显著升高,白细胞计数（WBC）和血小板计数（PLT）相比CKD组明显降低,表明蚕砂提取物有效改善了肾性贫血大鼠的贫血症状;检测肝脏、脾脏和血清的铁含量,SFE组肝脏与脾脏的铁含量相比CKD组显著降低,血清铁相比CKD组显著升高;试剂盒检测血清总铁结合力（TIBC）并计算血清转铁蛋白饱和度（TS）,蚕砂提取物显著升高了TIBC和TS,增加了铁利用率。此外,进一步研究了蚕砂提取物对肾性贫血大鼠的炎症水平和肾功能的影响,ELISA试剂盒检测血清白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达水平,SFE组比CKD组显著降低了IL-6和TNF-α表达;同时采用试剂盒检测血清肌酐（Cr）和尿素氮（Bun）含量,蚕砂提取物显著降低了模型大鼠的Cr和Bun含量。值得一提的是,相比rh EPO组,SFE组降低Bun水平更为显著;肾脏外观表征和肾脏H＆E切片等组织学观察表明,蚕砂提取物有效缓解了大鼠肾脏炎症和纤维化程度,说明蚕砂提取物能够明显减缓模型大鼠的肾衰竭。综上所述,成功建立了肾性贫血大鼠模型,蚕砂提取物能够显著升高大鼠HGB、RBC、HCT和MCV指标,改善贫血症状,同时蚕砂提取物还能增加铁的利用率,有效缓解大鼠炎症,减缓肾脏衰竭。第二部分蚕砂提取物改善肾性贫血大鼠的分子机制研究本部分实验进行了蚕砂提取物改善肾性贫血大鼠的分子机制研究,使用ELISA试剂盒检测血清EPO水平,蛋白印迹法（western blot）检测肝脏EPO蛋白含量,免疫组化方法观察肾脏EPO含量,结果表明蚕砂提取物有效促进了血清、肝脏和肾脏的EPO表达增加。同时检测了HIF-2α、PHD2、NF-κB和GATA2的表达情况,结果显示SFE组相比CKD组大鼠的HIF-2α显著升高,PHD2、NF-κB和GATA2则显著降低,说明蚕砂提取物有效抑制了NF-κB和GATA2表达,使EPO转录增加;同时抑制PHD2表达,减少对HIF-2α的酶降解,使HIF-2α表达增加;两者协同促进EPO转录,进一步促进红细胞的生成,改善贫血。与此同时,血清和肝脏hepcidin表达的结果表明,蚕砂提取物能显著抑制hepcidin表达;采用蛋白印迹法检测大鼠肝脏p-STAT3、SMAD4、BMP6、TFR2、Ferroportin1和铁蛋白（Ferritin）的蛋白表达情况,结果显示相比CKD组,SFE组的p-STAT3、SMAD4、BMP6、TFR2和Ferritin表达显著降低,而Ferroportin1表达显著升高;另外蚕砂提取物能有效降低血清IL-6水平,说明了蚕砂提取物能有效阻断BMP6/SMAD4和IL-6/STAT3信号通路,同时抑制TFR2表达来抑制hepcidin表达,进而促进Ferroportin1将肝脏细胞内的铁转入血浆,使肝脏Ferritin表达降低,从而增加血清铁供应,维持血红蛋白的必需铁的供应,最终改善肾性贫血。综上所述,蚕砂提取物不仅能有效通过促进HIF-2α表达、抑制PHD2生成,阻断NF-κB和GATA2的转录使EPO表达增加,而且还能通过有效阻断BMP6/SMAD4和IL-6/STAT3信号通路、下调TFR2表达来抑制hepcidin表达,增加铁的利用率,调节大鼠体内铁稳态,改善肾性贫血。第三部分蚕砂提取物体外促进TNF-α诱导HEK-293T细胞炎症模型的EPO表达的研究为进一步验证蚕砂提取物对EPO表达的影响,我们建立了体外HEK-293T细胞炎症模型实验。通过MTT实验选取了重组人TNF-α浓度为100 ng/

关键词：蚕砂提取物肾性贫血慢性肾脏病促红细胞生成素铁调素

当归多糖铁原料药在动物体内的药物动力学研究及其固体分散体肠溶胶囊的研制

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当归多糖铁原料药在动物体内的药物动力学研究及其固体分散体肠溶...

作者：李珂华中科技大学

学位级别：硕士

本论文对当归多糖铁(APIC)原料药在动物体内的药物动力学过程进行了研究,并结合APIC的体外溶出、体内吸收特性,拟定了合适的制剂方案,制备出APIC固体分散体肠溶胶囊。实验内容主要包括APIC原料药在大鼠、犬体内的药物动力学研究;APIC中... 详细信息

本论文对当归多糖铁(APIC)原料药在动物体内的药物动力学过程进行了研究,并结合APIC的体外溶出、体内吸收特性,拟定了合适的制剂方案,制备出APIC固体分散体肠溶胶囊。实验内容主要包括APIC原料药在大鼠、犬体内的药物动力学研究;APIC中配体当归多糖的体内吸收研究;APIC固体分散体肠溶胶囊的制备等三部分。一、APIC原料药在大鼠、犬体内的药物动力学研究分别以全血铁及血清铁为检测指标,选用大鼠、毕格犬为实验动物。以期了解APIC在啮齿类与非啮齿类动物体内的药代动力学特征。将大鼠、犬分别随机分组后给予APIC高、中、低剂量,给药前及给药后不同时间采集血样,采用原子吸收分光光度法测定铁元素浓度,血药浓度-时间数据用DAS2.0软件进行分析。并测定了APIC在大鼠体内的组织分布。结果显示APIC在大鼠体内的药动学过程符合一室模型,AUC0-24和Cmax与剂量不平行, Tmax与剂量无关。大鼠口服APIC后铁快速分布在各组织,其中肝、脾、肺分布最多。APIC在Beagle犬的体内药动学过程符合二室模型,中、低剂量的AUC(11.646±1.479、11.095±1.543)mg·h·L-1显著高于高剂量组(2.484±1.157)mg·h·L-1和对照组(4.524±0.641)。APIC口服后在大鼠、Beagle犬体内的药动学行为有显著差异;中、低剂量组比高剂量组、对照组的AUC更具有优势。二、APIC中配体当归多糖在动物体内的吸收过程研究对APIC中配体当归多糖在大鼠、犬、小鼠体内的吸收进行了研究。分别采用葡萄糖氧化酶法、药理效应法考察APIC中配体当归多糖在大鼠、犬、小鼠体内的吸收机制。大鼠、犬口服APIC后,采用葡萄糖氧化酶法测得血糖值与阴性对照组无显著性差异,表明该法并不适用于多糖在体内的吸收、代谢过程研究。采用药理效应法中的Smolen法,以血红蛋白为药理效应指标,对APIC及当归多糖在血虚小鼠体内的药物动力学进行了研究。测得APIC(糖含量为15.0%)和当归多糖的最小有效剂量分别为52.12、7.38 mg·kg-1,APIC的最小有效剂量折合糖约为7.82 mg·kg-1,与当归多糖的最小起效剂量基本一致,表明APIC中的配体当归多糖是升高血虚小鼠血红蛋白的最主要物质基础;APIC的效应峰值(299.78 mg·kg-1)、AUC(0-∞)( 3764.135 mg·L-1h-1)显著高于当归多糖(211.58 mg·kg-1,1746.958 mg·L-1h-1),表明APIC发挥了当归多糖和铁元素两种补血机制,对血虚小鼠血红蛋白的提升作用强于单纯的当归多糖的作用;APIC与当归多糖的体内平均滞留时间MRT(0-∞)分别为20.895h、13.726h。结论表明药理效应法较葡萄糖氧化酶法能更为合理的阐明APIC中配体多糖的体内吸收程度。三、当归多糖铁固体分散体肠溶胶囊的制备采用现代制剂技术,制备了APIC固体分散体肠溶胶囊。以加快药物在主要吸收部位十二指肠的溶出速度,提高生物利用度。制备方法为:以Eudragit L100为肠溶性载体材料,以HPMC为释放调节剂,用冷冻干燥法制备当归多糖铁固体分散体,并用Vcaps植物胶囊壳包装。采用差示热分析法、红外光谱法对APIC固体分散体进行了物相鉴定,并以力蜚能为参比制剂分别测定了其在人工胃液及人工肠液中的溶出度。实验结果显示:APIC固体分散体与APIC原料药和辅料的简单物理混合物的差示热分析及红外图谱有显著差异,提示APIC在肠溶辅料中得到了高度分散。体外溶出实验表明APIC肠溶固体分散体在人工胃液中6h的溶出度为40%,在人工肠液中5min溶出80%,与参比制剂力蜚能相比达到了在胃内缓释,肠内速释的效果。因此可以认为当归多糖铁固体分散体肠溶胶囊具有和力蜚能等效的体外溶出特性,是一种成功的肠溶胶囊。

关键词：当归多糖铁当归多糖药物动力学原子吸收分光光度法葡萄糖氧化酶药理效应法固体分散体肠溶胶囊