检索结果-南通市图书馆

作者：刘飞江苏大学

学位级别：硕士

在光动力治疗的基础上发展而来的声动力治疗,因超声的深度穿透能力克服了光的局限性而引起医药研究者的广泛关注。但是如何增加声敏剂的稳定性、肿瘤部位的蓄积量以及进一步提高声动力治疗效果,一直是研究者们需要攻克的难题。脂质体作... 详细信息

在光动力治疗的基础上发展而来的声动力治疗,因超声的深度穿透能力克服了光的局限性而引起医药研究者的广泛关注。但是如何增加声敏剂的稳定性、肿瘤部位的蓄积量以及进一步提高声动力治疗效果,一直是研究者们需要攻克的难题。脂质体作为最常用的纳米载体,可以有效增加药物稳定性,通过增强渗透和滞留效应增加肿瘤部位的蓄积,提高声动力治疗效果。此外,声敏剂在超声作用下产生活性氧物质可跟脂质体磷脂中不饱和酸反应,造成脂质体氧化膜通透性增加,释放药物;而在非超声条件下稳定脂质体,可实现对脂质体膜通透性的控制作用。因此本课题以脂质体为载体,引入活性氧产率较高的血卟啉单甲醚作为控制开关,制备成具有声控功能的药物传递系统,联合超氧化物酶抑制剂二乙基二硫代氨基甲酸钠用于靶向声动力治疗肿瘤。本论文第二章,采用逆向蒸发法制备声控脂质体,并对其进行表征和体外声控性研究。正交设计结果显示,当二乙基二硫代氨基甲酸钠浓度为4.8 mg/mL,磷脂胆固醇比3:1,油水相比4:1时,孵育温度为30℃时,可实现对二乙基二硫代氨基甲酸钠和血卟啉单甲醚最大负载,该条件下制备出的脂质体形态均一,大小均匀,粒径为100 nm左右。此外通过光谱分析发现,脂质体有效降低了血卟啉单甲醚的聚集程度,提高了药物的稳定性,同时保持了其高单线态氧产量的特性。在超声环境下,声控脂质体表现出高度的超声敏感性。本论文第三章,以MCF-7乳腺癌细胞为模型,研究制备的脂质体在细胞内靶向性,并对细胞暗毒性以及协同抗肿瘤活性进行评价。给药4 h后,血卟啉单甲醚荧光显示声控脂质体具有明显的核靶向能力。细胞毒性结果表明,与游离血卟啉单甲醚相比脂质体能提高血卟啉单甲醚的光稳定性,降低细胞暗毒性,并在超声作用下,增强杀细胞作用。随后加入二乙基二硫代氨基甲酸钠,活性氧的产量增多以及细胞毒性的增强证明了二乙基二硫代氨基甲酸钠在声动力治疗中的协同作用。本论文第四章,以荷瘤ICR小鼠为模型,进一步研究载体在体内的靶向性及协同抗肿瘤效果。经尾静脉注射后,声控脂质体表现出良好的肿瘤靶向能力,并能长时间滞留于肿瘤内部。体内治疗效果显示,单纯超声并不能抑制肿瘤生长,载入脂质体的血卟啉单甲醚抑瘤率高于游离血卟啉单甲醚,联合二乙基二硫代氨基甲酸钠时,显示更强的抑瘤效果,充分证明存在协同作用。

关键词：声控脂质体声动力治疗联合治疗血卟啉单甲醚二乙基二硫代氨基甲酸钠

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复方泼尼松痔疮软膏的研制

复方泼尼松痔疮软膏的研制

作者：许松姬延边大学

学位级别：硕士

痔疮是临床上最常见的疾病之一。目前国内治疗该类疾病的药物虽然不少,但基本上是中成药,而西药只有单方制剂,如洗必泰痔疮栓。近十年来,国外开发出多种治疗痔疮的复方制剂,具有较强的镇痛、止血、消肿作用,可迅速缓解痔疮症状。本课题... 详细信息

痔疮是临床上最常见的疾病之一。目前国内治疗该类疾病的药物虽然不少,但基本上是中成药,而西药只有单方制剂,如洗必泰痔疮栓。近十年来,国外开发出多种治疗痔疮的复方制剂,具有较强的镇痛、止血、消肿作用,可迅速缓解痔疮症状。本课题以日本国处方为基础,制出由醋酸泼尼松、利多卡因、尿囊素、维生素E等7种药物组成的复方制剂。这种制剂具有镇痛、止血、消肿作用,用于治疗肛裂、痔的疼痛、瘙痒、水肿、出血等。本研究选择利用率较高的四种乳剂型基质,通过制备和稳定性观察筛选出一种基质,采用正交设计法优化了软膏基质中各组分的比例,确定基质的最佳处方配比为硬脂酸12g、十六醇1g、液体石蜡14ml、三乙醇胺2ml、羊毛脂2g、甘油5ml。采用高效液相色谱法确定了处方中醋酸泼尼松、利多卡因、尿囊素及维生素E的含量测定方法。结果表明,该方法简便、快速、重现性好,其它成分无干扰。含量测定方法确定之后,以含量、外观性状和卫生学检查为指标,采用加速试验法作稳定性试验,结果表明,本软膏在临床用药包装下,外观和含量均无变化,其稳定性良好。主要药效学及毒理学实验表明,复方泼尼松痔疮软膏与国内同类制剂比较具有明显的消肿作用,与日本同类制剂比较没有显著性差异。该制剂对家兔皮肤急性毒性试验、刺激性试验均无任何反应,说明该制剂安全、有效且取得了明显优于国内同类产品的结果。

关键词：醋酸泼尼松软膏正交设计痔疮高效液相色谱

紫杉醇PLGA口服纳米粒的制备及生物利用度的研究

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紫杉醇PLGA口服纳米粒的制备及生物利用度的研究

作者：吉顺莉江苏大学

学位级别：硕士

紫杉醇(Paclitaxel,TAX)是抗肿瘤药物,在临床上已得到广泛应用,特别是对乳腺癌、卵巢癌的治疗作用明显。由于其水溶性差,临床使用的紫杉醇注射液中的紫杉醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)与无水乙醇以1:1的混合液来稳定和溶解。但聚... 详细信息

紫杉醇(Paclitaxel,TAX)是抗肿瘤药物,在临床上已得到广泛应用,特别是对乳腺癌、卵巢癌的治疗作用明显。由于其水溶性差,临床使用的紫杉醇注射液中的紫杉醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)与无水乙醇以1:1的混合液来稳定和溶解。但聚氧乙烯蓖麻油可促进组胺释放,常引起严重的过敏反应和其他不良反应。为了解决上述问题,研究不含Cremophor EL并能提高紫杉醇生物利用度的制剂成为当前的热点。把紫杉醇制备成口服纳米给药系统后,则不仅能减少毒副作用,增加其稳定性,而且方便储存和运输。本文制备了紫杉醇纳米粒(TAX-NPs),优化了其处方和制备工艺,并对其进行了体内外评价。主要内容和结果如下: 1.建立了紫杉醇样品HPLC测定方法,并对其线性范围、精密度、回收率等进行了验证,结果表明该方法符合分析要求。以生物可降解聚合物——聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)为载体,采用乳化-分散法制备了TAX-NPs;以纳米粒的粒径和包封率为评价指标,考察了处方及其工艺因素对制剂质量的影响;对TAX-NPs的基本性质,体外稳定性和释药特征进行了考察;用差示扫描量热法(DSC)及X射线粉末衍射(XRD)分析了紫杉醇在纳米粒中的存在状态,TAX-NPs的平均粒径为(99±7.6)nm,Zeta电位为(78.3±5.87)mV,包封率和载药量分别为(56.99±0.29)%和(7.04±0.13)%。冻干TAX-NPs在4℃放置6个月稳定性良好。DSC及XRD表明TAX以分子形态被有效地包裹在纳米粒中。TAX-NPs在两种不同的pH值PBS释放介质中进行体外释放,以模拟生物体内环境,在pH值越低的条件下,药物释放越快,这对于载药纳米粒在偏酸性的肿瘤环境下发挥抗肿瘤作用非常有利。 2.研究Caco-2细胞对纳米粒的摄取及其影响因素,以评价此种纳米粒作为口服抗肿瘤药物载体的可行性。通过包裹疏水性荧光探针香豆素-6(Coumarin-6,Cou-6)标记纳米粒,采用荧光酶标仪检测细胞内Cou-6的荧光强度,研究粒径,、孵育时间,、纳米粒浓度,、纳米粒的表面性质对Caco-2细胞摄取纳米粒的影响。采用激光共聚焦显微镜观察Caco-2细胞对纳米粒的摄取。与聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)做乳化剂制备的纳米粒相比,双十二烷基二甲基溴化铵(Didodecyldimethyl ammonium bromide,DMAB)作为乳化剂制备的纳米粒显著增加了Caco-2细胞对纳米粒的摄取率,细胞对粒径为100 nm左右的纳米粒的摄取率最高。结果证明纳米粒可经胃肠道给药吸收入血。 3.利用大鼠在体肠吸收动力学实验,研究了紫杉醇纳米粒及其原料药在肠道的吸收情况,吸收动力学方程分别为:紫杉醇纳米粒lnX=lnX-0.154×t;紫杉醇原料药:lnX=lnX-0.0023×t,相关系数r分别为0.9460和0.9102。二者的吸收具有显著性差异(P＜0.05),紫杉醇纳米粒在小肠中的吸收速率常数明显大于紫杉醇原料药。 4.建立了紫杉醇的血药浓度测定方法。色谱条件为:色谱柱:Diamonsil C柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈/水(47:53,v/v);柱温:30℃;检测波长:227nm;流速:1.0ml/min;进样量:20μl。高、中、低浓度回收率分别为91.23%、92.68%、89.38%。日内RSD分别为3.81%、3.49%、2.89%,日间RSD分别为5.12%、4.59%、3.48%。最低定量浓度为0.02μg/ml。所建立方法适合紫杉醇血药浓度的测定。以健康的SD大鼠为受试对象,紫杉醇注射液为参比制剂,采用随机对照方法,研究纳米粒在动物体内的生物利用度。实验结果表明紫杉醇纳米粒绝对生物利用度为19.5%,说明用纳米载药系统传输紫杉醇促进了紫杉醇的吸收,提高了其口服生物利用度。

关键词：紫杉醇聚丙交酯乙交酯共聚物纳米粒 Caco-2细胞在体肠吸收生物利用度

PAMAM Dendrimers对中药有效成分促吸收作用、安全性及机理研究

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PAMAM Dendrimers对中药有效成分促吸收作用、安全性及机理研究

作者：曲文君江苏大学

学位级别：硕士

树枝状大分子聚酰胺-胺(PAMAM Dendrimers)是近年来研究较为广泛的树状大分子之一,其表面密布大量可修饰的官能团,内部留有大量空腔,且具有良好的生物相容性、渗透性及稳定性,在药物和基因载体等领域取得了广泛的应用,并可能成为新型吸... 详细信息

树枝状大分子聚酰胺-胺(PAMAM Dendrimers)是近年来研究较为广泛的树状大分子之一,其表面密布大量可修饰的官能团,内部留有大量空腔,且具有良好的生物相容性、渗透性及稳定性,在药物和基因载体等领域取得了广泛的应用,并可能成为新型吸收促进剂。为具体研究不同浓度、不同基团接枝的PAMAM Dendrimers的促吸收作用及作用机制,本课题从前期已建立的长白山民间常用中药样品库中选取了三种理化性质、吸收特性各具代表性的中药单体有效成分——酸枣仁皂苷A、甘草苷、吴茱萸碱为模型药物,分析模型药物的理化性质,采用PAMAM Dendrimers从体内、体外两种角度改善模型药物的吸收特性,并利用DNA微阵列芯片技术、蛋白印迹技术、实时荧光定量PCR技术等共同阐明PAMAM Dendrimers的作用机制,以期寻求到一种应用广泛、高效低毒、作用机制明确的吸收促进剂进而提高药物的生物利用度,改善中药目前的利用现状。具体研究内容如下:体外采用Caco-2单层细胞膜透过实验方法,考察三种中药单体有效成分与PAMAM Dendrimers相互作用后药物跨Caco-2单层细胞膜的转运效率。结果显示,末端基团为氨基的树枝状大分子(PAMAM-NH2)与接枝三聚乙二醇的树枝状大分子(PAMAM-co-OEG,PAG)都可显著提高中药难溶性成分的跨膜转运量。同时噻唑蓝(MTT)实验结果显示,0.1%(W/V)PAG对Caco-2细胞的存活率影响较小。体内采用在体原位肠袢给药实验方法,检测含或不含0.1%(W/V)PAG的三种中药单体有效成分在大鼠肠袢给药后不同时间点血药浓度的变化。结果显示,含PAG的实验组各时间点的血药浓度均明显高于不含PAG的对照组,PAG可显著提高中药难溶性成分的体内吸收。同时,总蛋白含量及乳酸脱氢酶(LDH)活性结果显示,0.1%(W/V)PAG对小肠粘膜毒性较小。最后采用DNA微阵列芯片、蛋白印迹、实时荧光定量PCR等方法,共同阐明PAG的促吸收作用机制。结果表明,PAG通过影响内吞途径中的网格蛋白改善膜的特性从而促进药物的吸收。本课题从动物、细胞、分子等不同水平,层层深入,系统的研究了PAMAM Dendrimers的毒性、促吸收作用及作用机制,结果表明PAG可以作用于细胞膜上的网格蛋白,安全、有效地促进中药难溶性成分的吸收,因此PAG适合成为一种新型吸收促进剂,并期望辅以后续的临床试验进一步开发成新型药用辅料。

关键词：树枝状大分子聚酰胺-胺 PAG 酸枣仁皂苷A 甘草苷吴茱萸碱 Caco-2细胞小肠

Azo功能化Fe3O4纳米粒在肿瘤光热—化疗联合治疗中的应用

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Azo功能化Fe3O4纳米粒在肿瘤光热—化疗联合治疗中的应用

作者：陈玲江苏大学

学位级别：硕士

多功能纳米载体系统可同时实现诊断成像、靶向递送抗肿瘤药物、联合治疗等多种功能,不但能够提高抗肿瘤效果,还可降低对正常组织器官的伤害,在肿瘤的诊疗中具有很大的应用潜力。Fe3O4磁性纳米粒具有低毒性、超顺磁性以及良好的光热性能... 详细信息

多功能纳米载体系统可同时实现诊断成像、靶向递送抗肿瘤药物、联合治疗等多种功能,不但能够提高抗肿瘤效果,还可降低对正常组织器官的伤害,在肿瘤的诊疗中具有很大的应用潜力。Fe3O4磁性纳米粒具有低毒性、超顺磁性以及良好的光热性能等特点。因此,可通过对Fe3O4进行表面修饰制备得到兼具磁靶向和光热性能的多功能磁性纳米载体。DOX是临床治疗中广泛使用的一种抗肿瘤药物,严重的毒副作用极大限制了其应用。本实验用制备的磁性纳米载体负载DOX,构建NIR触发的温敏载药系统。DOX被载体靶向递送到肿瘤部位后,在NIR触发下释放,不仅降低了毒性还实现了化疗联合热疗,提高了治疗效果。本文首先构建了一种温敏磁性纳米载体,证明其具有良好的超顺磁性、光热性质及生物相容性后,通过共价键连接方式负载DOX来构建Fe3O4-Azo-DOX载药纳米粒。所制备的Fe3O4-Azo-DOX纳米粒具有高稳定性、灵敏的光热响应性和低毒性。最后,将Fe3O4-Azo-DOX应用于体内外光热-化疗联合治疗的研究。具体内容如下:本论文第二章,基于Fe3O4纳米粒构建了温敏Fe3O4-Azo纳米载体,并对其相关性质进行表征。结果证明Fe3O4-Azo纳米粒表现出磁性和超顺磁性,可用于磁靶向和磁共振成像。另外,还具有良好的光热升温效果,能通过吸收NIR而快速产热。选择MCF-7乳腺癌细胞为模型,考察Fe3O4-Azo的细胞毒性,结果证明其具有极佳的生物相容性,可作为药物载体使用。本论文第三章,用Fe3O4-Azo纳米载体负载DOX,构建NIR响应性纳米药物传递系统。通过研究Fe3O4-Azo-DOX在不同pH条件下的NIR控制释放,可知其具有NIR响应释放功能且在pH 5.7释放效果最好。对Fe3O4-Azo-DOX的体外抗肿瘤效果进行研究,结果显示光热-化疗联合治疗效果明显优于基于Fe3O4-Azo载体的单独光热治疗和基于游离DOX的单独化疗。本论文第四章,通过非共价键连接构建Fe3O4-DOX载药纳米粒,比较其与Fe3O4-Azo-DOX的稳定性和药物释放,结果证明Fe3O4-Azo-DOX更加稳定且对NIR响应性更灵敏。细胞摄取实验和细胞毒性实验进一步证明这一结论。两种载药纳米粒的心脏毒性评价实验验证了Fe3O4-Azo-DOX比Fe3O4-DOX更加稳定、系统毒性更低。本论文第五章,研究了Fe3O4-Azo-DOX的体内抗肿瘤治疗效果。在考察其体内分布过程、体内光热效果及体内磁共振成像效果之后,研究了Fe3O4-Azo-DOX的体内抑瘤效果,结果表明Fe3O4-Azo-DOX用于肿瘤的体内化疗联合光热治疗效果显著,明显优于单独化疗或热疗。另外,组织毒性考察表明Fe3O4-Azo-DOX在治疗过程中对正常组织没有显著毒性。

关键词： Fe3O4 光热治疗联合治疗成像靶向毒性

NIR/pH智能响应纳米粒用于类风湿关节炎热疗—化疗联合治疗的研究

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NIR/pH智能响应纳米粒用于类风湿关节炎热疗—化疗联合治疗的研究

作者：张盛昌江苏大学

学位级别：硕士

成纤维样滑膜细胞(FLSs)作为类风湿关节炎(RA)的最终效应细胞,其活化后具有增生和入侵性,可以破坏软骨及骨组织,是导致关节功能障碍最直接的因素。目前RA的治疗主要集中于炎症因子抑制与免疫抑制,针对FLSs增生的治疗相对较少,而且相关... 详细信息

成纤维样滑膜细胞(FLSs)作为类风湿关节炎(RA)的最终效应细胞,其活化后具有增生和入侵性,可以破坏软骨及骨组织,是导致关节功能障碍最直接的因素。目前RA的治疗主要集中于炎症因子抑制与免疫抑制,针对FLSs增生的治疗相对较少,而且相关治疗药物毒副作用较大。为了提高治疗效率,我们拟通过炎症因子抑制剂英夫利昔单抗(INF)及化疗药物甲氨蝶呤(MTX)协同作用,彻底抑制FLSs增生。为进一步降低药物全身性毒性,我们构建以FeO纳米粒为基础的药物载体,利用其光热效应实现药物的定位释放,而光热治疗同时将与化疗产生协同抗RA效果。在靶向纳米载体设计中,面临“尺寸效应”、“PEG困境”等问题,我们首先通过实验优化了靶向RA组织的最佳FeO纳米粒尺寸,并考察RA光热治疗(PTT)的可行性。在此基础上,负载INF、MTX,构建MTX-FeO-S-PEG-INF纳米载体,该载体在NIR激光下实现HS-PEG-INF的胞外智能脱落,有助于纳米粒的细胞摄取。同时,FeO的pH敏感性将促进MTX在酸性环境下释放。在PTT的配合下,达到抑制炎症因子和杀伤增生细胞的目的。本项目不仅为RA的治疗做了有益的尝试,也为光热治疗的应用提供了新的思路。具体内容如下:一、探索RA靶向制剂的最佳粒径尺寸,开发具有明确粒径(70,110,220,350 nm)和相同表面性质的FeO纳米粒作为模型纳米粒。制备的FeO纳米粒具有良好的生物相容性,在NIR激光照射下表现出较高的NIR‐温度响应。在与炎性细胞一起孵育时观察到尺寸依赖性内化现象,与大粒径相比,小尺寸FeO纳米粒更容易被吞噬,导致体外更高的细胞毒性。然而,CIA模型小鼠体内实验表明,与其他尺寸的纳米粒相比,FeO-220 nm更易于积累在发炎的关节,并可在NIR激光照射下在RA病灶诱发更高的温度响应和更好的PTT效果。二、基于RA靶向的最优粒径,设计NIR/pH智能响应MTX-FeO-S-PEG-INF载药纳米粒以实现联合治疗效应,即联合PTT实现INF在细胞外抑制TNF-α和细胞毒性药物MTX胞内递送杀伤增生性FLSs。INF通过可热裂解的铁-硫(Fe-S)连接键锚定在FeO纳米粒上,响应NIR激光照射,断裂Fe-S键,INF可以在空间和时间上高度准确地释放。在解除空间位阻效应后,FeO-MTX纳米内核易于与细胞膜融合而通过溶酶体途径被FLSs内化,在酸性环境中通过酸解而自我牺牲,以在FLSs内释放相当多的MTX。实现了INF、MTX和光热消融三者协同作用杀伤增生性FLSs。三、MTX-FeO-S-PEG-INF载药纳米粒的体内抗RA效果。在体内生物分布结果指导下,研究了NIR/pH双敏感MTX-FeO-S-PEG-INF载药纳米粒扭转RA疾病进程的效果。结果表明,MTX-FeO-S-PEG-INF用于CIA模型实现了INF-MTX-PTT三者协同增强抗RA效果,疗效明显优于单一治疗模式。

关键词：类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞 Fe3O4 智能响应联合治疗

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黄芩素磷脂复合物的制备及其特性研究

黄芩素磷脂复合物的制备及其特性研究

作者：张春燕江苏大学

学位级别：硕士

黄芩素(Baicalein)是中药黄芩主要有效成分之一,具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗辐射、抗肿瘤等广泛的药理活性,是一种具有很好应用前景的药物。但由于其水溶性与脂溶性较差,从而限制了它的临床应用。为了有效提高生物利用度,改善其口服吸... 详细信息

黄芩素(Baicalein)是中药黄芩主要有效成分之一,具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗辐射、抗肿瘤等广泛的药理活性,是一种具有很好应用前景的药物。但由于其水溶性与脂溶性较差,从而限制了它的临床应用。为了有效提高生物利用度,改善其口服吸收,本文将黄芩素制成磷脂复合物,改善了药物的基本理化性质,改善了肠吸收,再应用固体分散技术制成黄芩素磷脂复合物固体分散体,以方便给药,并提高了分散度、溶出度。本文完成的工作主要包括以下几个方面：1、建立了黄芩素含量分析的HPLC测定方法,并对其线性范围、精密度等参数进行了考察,结果表明该方法符合分析要求,可用于黄芩素磷脂复合物的含量、基本理化性质、固体分散体溶出度和含量的测定,以上方法灵敏度高、专属性强、回收率高。2、以黄芩素与磷脂的复合率为评价指标,采用单因素和正交设计实验考察了反应溶剂、投料比例、反应温度、反应时间、反应初始浓度等对复合率的影响,优选出黄芩素磷脂复合物的制备工艺,测定了黄芩素磷脂复合物的理化性质包括光谱特性、晶体特征、红外特征及溶解性能等。得到黄芩素磷脂复合物的最佳制备工艺为：反应溶剂为乙酸乙酯,黄芩素与磷脂的投料比为1：4,反应温度为40℃,反应物质量浓度为5 mg/ml,搅拌回流2h。X-射线衍射分析显示复合物呈现无定型特征;红外谱图显示黄芩素与磷脂之间无新的化学键的形成;黄芩素磷脂复合物明显改善了黄芩素在水及正辛醇中的溶解性能。3、采用在体肠灌流法研究黄芩素及其磷脂复合物的小肠吸收特性。配制了黄芩素及其磷脂复合物的肠灌注液,选择了Tween 80作为增溶剂,Vit C作为抗氧化剂,制得稳定的黄芩素及其磷脂复合物的肠灌注液。对黄芩素及其磷脂复合物进行大鼠在体肠吸收实验,结果表明形成磷脂复合物后,黄芩素的吸收得到明显的改善。4、以溶出度为考察指标,考察了不同溶剂、不同载体及不同药物与载体比例对溶出度的影响,筛选出PVP K30作为理想载体,反应溶剂为无水乙醇,黄芩素磷脂复合物与PVPK30比例为1：5,采用溶剂法制得黄芩素磷脂复合物固体分散体。稳定性实验表明黄芩素磷脂复合物固体分散体对强光、高温和高湿均不稳定,所以需要避光、阴凉、干燥处保存。

关键词：黄芩素磷脂复合物固体分散体理化性质肠吸收

基因检测在缺血性脑卒中患者的抗血小板聚集治疗中的作用研究

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基因检测在缺血性脑卒中患者的抗血小板聚集治疗中的作用研究

作者：丁倩江苏大学

学位级别：硕士

目的统计分析阿司匹林GPIa(C807T)、GPIa(G873A)等位基因和氯吡格雷CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因在本地区缺血性脑卒中人群中的分布情况;研究对不同GPIa(C807T)、GPIa(G873A)、CYP2C19*2、CYP2C19*3基因型的人群使用不同抗血小板聚集... 详细信息

目的统计分析阿司匹林GPIa(C807T)、GPIa(G873A)等位基因和氯吡格雷CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因在本地区缺血性脑卒中人群中的分布情况;研究对不同GPIa(C807T)、GPIa(G873A)、CYP2C19*2、CYP2C19*3基因型的人群使用不同抗血小板聚集治疗药物,对缺血性脑卒中患者抗血小板聚集治疗的疗效及不良反应的作用。方法将2017年7月1日至2018年12月31日在扬州市江都人民医院神经内科住院,诊断为缺血性脑卒中并接受阿司匹林或氯吡格雷单药抗血小板聚集治疗的患者纳入研究,根据所指定的纳入标准及排除标准,最终纳入584例患者。收集他们的病历资料:性别、年龄、基础疾病等一般状况。根据后续是否进行基因检测将患者分为A1组(进行阿司匹林药物基因检测)、A2组(未进行阿司匹林药物基因检测)、B1组(进行氯吡格雷药物基因检测)和B2组(未进行氯吡格雷药物基因检测)。首先,根据对纳入基因检测A1、B1两组的患者的阿司匹林GPIa(C807T)、GPIa(G873A)等位基因或氯吡格雷CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因进行检测,根据检测的结果进行统计分析,明确扬州江都地区的基因分布情况以及各类型的基因型频率。随后根据基因检测结果将A1组患者分为阿司匹林敏感、半抵抗和抵抗三种类型,将B1组患者分为氯吡格雷快代谢、中间代谢、慢代谢三种类型,根据不同类型给予不同的调整用药方案。敏感(快代谢)型使用标准剂量,半抵抗(中间代谢)型使用加大剂量,抵抗(慢代谢)型则更换药物,持续抗血小板聚集治疗六个月以上。出院后随访六个月,随访方式包括电话随访,门诊随访或再次入院随访,随访内容包括是否发生出血等不良反应,原疾病是否进展或再次入院,是否有其他不适。采用t检验比较两组患者间性别、年龄、NIHSS评分和基础疾病(糖尿病、高血压、高血脂)是否有差异,c2检验比较两组患者再次入院率和不良反应情况。结果最终入组患者数为A1组138例,A2组153例,B1组141例,B2组152例,分别比较A1、A2和B1、B2组间患者性别、年龄、基础疾病等一般状况,差异无统计学意义。随访期满时,A1组再次入院率为0.7%、不良反应发生率为8.7%,A2再次入院率为4.6%、不良反应发生率为12.4%,B1组再次入院率为1.4%、不良反应发生率为6.6%,B2组再次入院率为6.4%、不良反应发生率为13.8%,分别比较A1、A2和B1、B2再次入院率,差别有统计学意义,而不良反应差别无统计学意义。结论对阿司匹林和氯吡格雷抵抗相关基因进行检测可以提高缺血性脑卒中患者抗血小板聚集治疗疗效,且不增加不良反应。

关键词：基因检测缺血性脑卒中阿司匹林氯吡格雷抗血小板聚集治疗

载IL1Ra的ALG-CHI微囊的制备及其对炎性肠病原位治疗的研究

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载IL1Ra的ALG-CHI微囊的制备及其对炎性肠病原位治疗的研究

作者：程锦江苏大学

学位级别：硕士

炎性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一组反复发作的慢性胃肠道炎症性疾病,临床表现为腹痛、腹泻,甚至血便,由于其病程反复、迁延难愈,严重影响患者的生活质量。其病因和发病机制至今尚未明确,但已有研究显示与肠黏膜白细胞介... 详细信息

炎性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一组反复发作的慢性胃肠道炎症性疾病,临床表现为腹痛、腹泻,甚至血便,由于其病程反复、迁延难愈,严重影响患者的生活质量。其病因和发病机制至今尚未明确,但已有研究显示与肠黏膜白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)的数量增加密切相关。内生性白细胞介素1受体拮抗剂(Interleukin 1 receptor antagonist,IL1Ra)可抑制IL-1β介导的信号通路,减轻或消除IL-1β引起的生物效应,抑制相关次级炎症因子的产生,起到缓解或治疗炎性肠病的作用。IL1Ra作为蛋白质,直接口服给药易受到消化道极端pH值以及蛋白酶降解的影响从而丧失完整结构及生物活性,而注射给药存在半衰期短、注射部位过敏反应等问题。海藻酸-壳聚糖(Alginate-chitosan,ALG-CHI)微囊具有pH响应性,用于保护IL1Ra在消化道传递中的活性,并且可于结肠部位较高的pH环境下释放蛋白质药物,从而达到口服IL1Ra原位治疗IBD的目的,提高患者的用药依从性。本课题构建了可诱导表达IL1Ra的大肠杆菌BL21(DE3)重组菌株,通过摸索诱导条件优化目的蛋白表达量,采用Ni柱亲和纯化得IL1Ra蛋白;使用静电喷雾法制备IL1Ra-ALG-CHI微囊,并对其pH响应性进行了体外实验验证,利用IBD小鼠模型对其体内治疗效果进行评价。本论文第二章将编码IL1Ra蛋白的基因序列插入pET30a表达载体,转化重组质粒pET30a-IL1Ra至大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞中并至固体LB培养基筛选培养。重组菌阳性克隆经IPTG诱导表达后,SDS-PAGE电泳鉴定目的蛋白的表达形式,结果显示目的蛋白以可溶形式表达。通过Western Blot和Nano LCESI-MS/MS实验鉴定确认重组蛋白符合人源IL1Ra蛋白质的分子量及序列。本论文第三章通过测定BL21(DE3)工程菌的生长曲线确定进行IPTG诱导的时间,对工程菌的诱导条件进行摸索,以提高目的蛋白的表达量。得到的最优诱导工艺为:工程菌培养至第4个小时加入0.1 mmol/L的IPTG,在15°C条件下诱导培养14 h。Ni-IDA介质亲和层析纯化获得目的蛋白。本论文第四章采用静电喷雾法制备IL1Ra-ALG-CHI微囊,单因素和正交实验确定的最优制备工艺参数为:应用电压24 KV,注射液推进速度0.2 mL/h,针头距固化液液面高度11 cm,海藻酸钠粘度450 mPa·S。光学显微镜和扫描电子显微镜下的微囊呈现球形,粒径均一。分别测定微囊在模拟胃液、生理盐水、模拟肠液中的溶胀性及累计释放率,结果显示IL1Ra-ALG-CHI微囊具有pH响应性,有利于实现药物的结肠原位释药。本论文第五章通过葡聚糖硫酸钠诱导构建IBD小鼠模型,对正常组、模型组、IL1Ra-ALG-CHI微囊组、BSA-ALG-CHI微囊组和未包裹的IL1Ra组分别对应给药探究对IBD的缓解、治疗作用。结果显示,与其他治疗组相比,IL1RaALG-CHI微囊组小鼠DAI评分降低,结肠完整性较好、组织形态学良好、组织学损伤程度低,结肠组织MPO活性及炎症相关细胞因子(TNF-α、IL-1β)浓度水平较低,IL1Ra蛋白可被微囊递送至结肠部位并释放,达到缓解及治疗IBD的效果。本课题通过构建可诱导表达IL1Ra的大肠杆菌BL21(DE3)重组菌株,获得纯化后的目的蛋白,制备所得的具有pH响应性的IL1Ra-ALG-CHI微囊能够起到缓解、治疗IBD的效果,实现了口服IL1Ra蛋白用于IBD的结肠原位治疗,为开发蛋白质类药物治疗IBD提供新思路和新途径。

关键词： IL1Ra 海藻酸钠壳聚糖微囊炎性肠病

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替米考星脂质体的制备及评价

替米考星脂质体的制备及评价

作者：朱颖江苏大学

学位级别：硕士

替米考星(Tilmicosin)作为一种畜禽专用抗生素,在临床上广泛应用,但是替米考星有一定的心脏毒性和肾脏毒性,使临床应用受到一定限制。脂质体,作为靶向给药系统的一种,有着靶向、低毒、高效的优点。为此,本论文研制了替米考星脂质体冻干... 详细信息

替米考星(Tilmicosin)作为一种畜禽专用抗生素,在临床上广泛应用,但是替米考星有一定的心脏毒性和肾脏毒性,使临床应用受到一定限制。脂质体,作为靶向给药系统的一种,有着靶向、低毒、高效的优点。为此,本论文研制了替米考星脂质体冻干粉针,并围绕替米考星脂质体的制备及其质量评价等方面展开一系列研究工作,论文共分为以下四部分。第一章综述介绍了脂质体作为药物载体的相关理论,包括脂质体的制备方法;脂质体作为药物载体的作用机制;以及脂质体作为药物载体的应用。为论文后续工作的开展奠定基础。第二章替米考星脂质体的处方前研究建立了替米考星样品HPLC测定方法,并对其线性范围、精密度、回收率等参数进行了考察,结果表明该方法符合分析要求。并采用了Sephadex G-50凝胶柱层析法,以PBS(pH 7.4)为流动相洗脱分离脂质体与游离药物,以甲醇破坏脂质体结构,用HPLC法分别测定游离药物和脂质体内药物的的量,最终计算包封率。第三章替米考星脂质体的制备工艺以注射级大豆卵磷脂和胆固醇为原料,采用pH梯度法制备替米考星脂质体。在处方筛选过程中,首先以脂质体的包封率和粒径为指标进行单因素考察,包括胆固醇用量,药物磷脂比,胆固醇磷脂比,以及脂质体孵育的温度和时间。然后采用了正交实验设计,以包封率为指标,选择最佳处方:替米考星30 mg,磷脂600 mg,胆固醇150mg,最终pH为7.4,以柠檬酸—柠檬酸钠(pH 4.0,0.3 M)缓冲液作为内水相,制得脂质体的包封率为96.9%。为了提高替米考星脂质体稳定性,采用冷冻干燥法将其制备成冻干粉针。实验过程中,考察了不同的冻干保护剂对冷冻干燥效果的影响,最后选择2.5%蔗糖+2.5%的乳糖作为冻干保护剂。第四章替米考星脂质体冻干粉针的质量评价同时从理化性质、体外释放、稳定性三个方面对替米考星脂质体进行考察。结果表明,替米考星脂质体水化后呈大小相近的近圆球型囊泡,粒径分布均匀。脂质体体外释放与一级动力学方程拟合较好,与原料药溶液相比,存在一定的缓释作用;稳定性与影响因素试验结果表明,冻干粉针对温度、光照较为敏感,也易受湿度影响,应低温、避光、密封保存。

关键词：替米考星脂质体处方前研究制备冷冻干燥质量评价