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基于金纳米簇构筑检测全氟辛磺酸的特异性光学新平台

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基于金纳米簇构筑检测全氟辛磺酸的特异性光学新平台

作者：郭天元吉林大学

学位级别：硕士

由于优异的表面活性剂特性和抗氧化性,全氟辛磺酸(PFOS)已被广泛应用于多种行业。然而,毒理学表明PFOS对生态安全和人类健康均已造成极大危害。传统检测PFOS技术主要是色谱和质谱联用;然而,昂贵的仪器和复杂的操作限制了它的推广使用。... 详细信息

由于优异的表面活性剂特性和抗氧化性,全氟辛磺酸(PFOS)已被广泛应用于多种行业。然而,毒理学表明PFOS对生态安全和人类健康均已造成极大危害。传统检测PFOS技术主要是色谱和质谱联用;然而,昂贵的仪器和复杂的操作限制了它的推广使用。因此,迫切需要开发操作简单、快速和低成本的PFOS检测新方法。近年来,由于其响应时间短、选择性高、灵敏度高等特点,一些基于光学信号的检测技术(例如比色法,荧光法)正逐渐受到人们的广泛关注。荧光金属纳米簇(MNCs)具有极小的尺寸、出色的光稳定性和独特的电子结构,是优异的发光和催化材料。然而,对于大多数MNCs来说,相对较弱的发光和不易调整的发射范围极大地限制了MNCs的实际应用。在本论文研究中,我们首先利用一系列杯芳烃衍生物提高了胞苷-5’磷酸保护的金纳米簇(Au NCs@CMP)的荧光,并将其应用于PFOS的定量检测。此外,还基于Au NCs@CMP的类过氧化物酶活性,设计了可特异性检测PFOS的比色响应平台。具体开展研究内容如下:(一)基于聚集诱导发光增强(AIEE)原理和超分子共组装调控策略,Au NCs@CMP和杯[4]芳烃衍生物(C4A-Ds)构建了可高灵敏检测PFOS的荧光探针体系。为此,我们首先设计并合成了一系列具有不同链长度和不同数目正电荷的C4A-Ds;然后将其分别与Au NCs@CMP相互识别构筑组装体。其中,赖氨酸-杯[4]芳烃(LC4AP)增强Au NCs@CMP的荧光发射幅度最大,因此基于LC4AP与Au NCs@CMP构建了Au NCs/LC4AP荧光探针体系。进一步,通过与Au NCs竞争性结合LC4AP,PFOS可导致组装体部分解离并猝灭组装体的荧光。因此,利用Au NCs/LC4AP对PFOS的响应,实现了对污染物PFOS在宽范围(0-100μM)内的高灵敏度测定。此外,该方法成功地检测了自来水和土壤提取物中的PFOS,证明了其在实际PFOS测定中的应用潜力。(二)Au NCs@CMP不但是一种荧光材料、它同时还具有优越的类过氧化物酶活性,在HO存在的条件下,可催化TMB的氧化使其变蓝。此外,通过与催化活性位点结合,或者消耗体系中的活性氧(ROS)等途径PFOS可以抑制TMB的氧化进程。基于此,我们构建了可特异性检测PFOS的比色平台(Au NCs/TMB/HO)。研究结果显示,体系Au NCs/TMB/HO可以在很宽的浓度范围(0-50μM)内对PFOS进行定量检测;而且,经优化其LOD可低至150n M。机理研究表明:产生比色响应的本质是由于PFOS消耗了系统中产生的活性氧(ROS),从而抑制了系统中TMB的氧化进程。此外,该比色方法也被成功地应用到自来水或土壤提取物中PFOS的测定,并取得良好的回收率。因此,本研究提供了一种可特异性检测水中PFOS的新型比色平台。该方法具有快速、灵敏和选择性高等优点,为检测环境水中的PFOS提供了一种新策略。

关键词：荧光金纳米簇聚集诱导发光增强(AIEE) 杯芳烃衍生物(C4A-Ds) 类过氧化物酶活性全氟辛磺酸(PFOS)

组织蛋白酶K高选择性抑制剂的设计合成、活性检测及相关机理研究

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组织蛋白酶K高选择性抑制剂的设计合成、活性检测及相关机理研究

作者：任兴凤吉林大学

学位级别：硕士

骨质疏松症是中老年人，特别是绝经后的老年妇女中常见的一种疾病，它严重地威胁着中老年人的身体健康，也带来了沉重的社会和家庭的经济负担。骨质疏松症是一种骨量减少，骨组织的显微结构退化，从而导致骨脆性增加和骨折风险显著增加... 详细信息

骨质疏松症是中老年人，特别是绝经后的老年妇女中常见的一种疾病，它严重地威胁着中老年人的身体健康，也带来了沉重的社会和家庭的经济负担。骨质疏松症是一种骨量减少，骨组织的显微结构退化，从而导致骨脆性增加和骨折风险显著增加的全身性疾病。已有的研究表明：破骨细胞分泌的组织蛋白酶K参与骨质的代谢，降解有机骨基质。组织蛋白酶K过量表达可致骨质疏松症，所以对其抑制剂的研究是目前药物研发的一个热点。基于亮氨酸小分子和腈类进攻基团，我所在的研究小组前期曾设计合成了一系列氨基乙腈类组织蛋白酶抑制剂，并建立了酶促反应动力学测试的方法。肼腈类抑制剂是在氨基乙腈类的基础上将氨基乙腈上的CH用N取代后所得到。由于组织蛋白酶中的巯基和抑制剂中的腈基生成硫代氨基脲，因此新引进的N原子上的孤对电子可以和加成后的产物上的C=NH共轭，从而使抑制剂-酶之间的加成产物更加稳定。基于以上研究背景，本论文仍以亮氨酸为结构基础、以肼腈为进攻基团设计合成了15个化合物作为组织蛋白酶的潜在抑制剂，并通过红外、核磁和质谱对其进行了表征。基于已建立起来的酶促反应动力学测试方法，利用酶标仪将它们对四种常用酶——织蛋白酶K、B、 L和S的抑制效应进行了检测，并研究了具有不同P3位取代基的抑制剂对四种酶的选择性以及抑制效应的影响。其中化合物13对CatK的Ki=0.0031nM，是本论文抑制效应最强的化合物。化合物13对Cat L的Ki（0.031nM）是其对Cat K的10倍;对Cat B的Ki（3.15nM）、Cat S的Ki（3.29nM）是其对Cat K的1000倍以上。值得注意的是：这同文献已报道的化合物通过牺牲抑制效应达到改善选择性的手段不同，化合物13(3.1pM)是从本质上增强其对组织蛋白酶K的抑制效应以改善对其它组织蛋白酶的选择性。此化合物正在进行生物学方面的实验，以奠定后续研究的基础。利用共价对接得到酶-抑制剂的复合物，并利用其进行构效关系（SAR）研究，这为设计高抑制效应高选择性的组织蛋白酶抑制剂提供了理论依据。

关键词：组织蛋白酶抑制剂骨质疏松构效关系共价对接

拟肽类荧光离子探针的设计合成及其在蛋白质检测中的应用

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拟肽类荧光离子探针的设计合成及其在蛋白质检测中的应用

作者：王彬吉林大学

学位级别：硕士

氨基酸具有较好的水溶性并且含有能与金属离子作用的活性基团,而形成多肽之后的结构更加丰富多彩。小肽具有更好的水溶性并且可以通过改变氨基酸残基的种类改变小肽的选择性和结合能力;小肽具有更多的结合点,能同时与不同的金属离子结... 详细信息

氨基酸具有较好的水溶性并且含有能与金属离子作用的活性基团,而形成多肽之后的结构更加丰富多彩。小肽具有更好的水溶性并且可以通过改变氨基酸残基的种类改变小肽的选择性和结合能力;小肽具有更多的结合点,能同时与不同的金属离子结合而具有设计成逻辑开关的潜力。本论文以丹磺酰基为荧光发色团,小肽做为识别基团,设计合成了几种丹酰拟肽类荧光探针。在水溶液中利用荧光滴定实验检测了它们对金属离子的识别特性,并利用多种表征方法对相关的识别机理做了初步研究。同时,构筑了拟肽类荧光探针/M复合物并初步尝试其在氨基酸检测中的应用。主要研究内容包括: 1.设计、合成了丹酰甘酰色氨酸(DGT, 1),丹酰甘酰甘酰色氨酸(DGGT, 2),丹酰甘酰甘氨酸(DGG, 3)及丹酰甘酰谷氨酸(DGE, 4)四种丹酰肽类荧光离子探针,并检测了它们对金属离子的荧光响应。Hg能够诱导荧光探针分子1和2荧光蓝移而Cu却能猝灭它们的荧光;同时,Hg和Cu能够同时猝灭荧光分子3和4的荧光。根据上述荧光分子能够同时对Hg和Cu产生荧光响应的特性,我们将其应用到逻辑开关中。 2.根据Cu能够猝灭丹酰拟肽类荧光探针荧光的现象,我们构筑了丹酰拟肽类荧光探针/Cu复合物并加以改进。利用氨基酸及蛋白质能够与Cu竞争结合的原理,成功地将“On-Off”型Cu荧光探针转化成“Off-On”型的氨基酸及蛋白质的检测试剂。同时,我们利用紫外-可见吸收光谱、荧光光谱、NMR、FT-IR、EPR、2D NOESY等表征方法对荧光探针分子对Hg和Cu的识别机理及结合模式进行了探究,并对其构效关系做了初步揭示,这些研究为设计多功能的荧光探针提供了条件,奠定了基础。

关键词：拟肽荧光探针逻辑门蛋白质检测

含Eu多金属氧簇与生物分子的识别调控及其应用研究

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含Eu多金属氧簇与生物分子的识别调控及其应用研究

作者：郜朋帆吉林大学

学位级别：硕士

多金属氧簇是一种含氧的聚阴离子金属化合物,具有确定的拓扑结构和丰富的组成成分。金属氧化物分子簇在很多领域都呈现出了独特的性质和优势。随着认识和研究的深入,人们由于发现多金属氧簇具有多样的物理及化学性质,使其在光学、电学... 详细信息

多金属氧簇是一种含氧的聚阴离子金属化合物,具有确定的拓扑结构和丰富的组成成分。金属氧化物分子簇在很多领域都呈现出了独特的性质和优势。随着认识和研究的深入,人们由于发现多金属氧簇具有多样的物理及化学性质,使其在光学、电学、磁学、催化和生物学等方面都有重要的应用。尤其是它在生物学上的应用引起了越来越广泛的关注,并且发现多金属氧簇在抗菌、抗癌、抗病毒和抗肿瘤方面有巨大潜力,可以作为一种重要的的无机药物应用在生产实际中。因此,研究多金属氧簇与生物分子(如小肽或蛋白)的相互结合,从而研究其生物学作用机理显得尤为重要。牛血清白蛋白(BSA)是牛血清中的一种球状蛋白,它具有典型的生物学性质和明确的结构信息,并且在细胞培养和酶活测试等生物化学实验中有重要的作用,所以人们常将它作为模型蛋白而广泛地应用在多种研究和测试中。近些年,越来越多的人利用多金属氧簇与蛋白的相互作用来研究多金属氧簇在生理条件下的功能多样性,其常用的蛋白就是牛血清白蛋白。人乳头瘤病毒(HPV)是一种无包膜的DNA病毒,能引起人类皮肤和黏膜的多种乳头状瘤,从而对人类健康产生危害。它在侵染细胞的过程中,与宿主细胞表面受体进行特异性结合并通过内吞作用进入细胞,由此开始其生命周期。所以,研究HPV侵染细胞的路径对研究人乳头瘤病毒和预防疾病,具有重要的意义。本文中,我们分别研究了不同电荷的多金属氧簇与血清白蛋白和高危型人乳头瘤病毒衣壳蛋白小肽(HPV16L1/L2)与的自组装过程,并且基于自组装体的性质对细胞表面受体进行了识别和筛选。以期进一步了解多金属氧簇与生物分子的作用机理,同时揭示了病毒侵染细胞的重要过程。在第一部分工作中,我们研究了带有高电荷(13个负电荷)的含铕的多金属氧簇K13[Eu(Si W9Mo2O39)2](Eu Si WMo)与BSA的相互作用。通过荧光滴定实验,我们发现了独特的两步变化过程,即随着蛋白的加入,Eu(III)的荧光强度呈现先增强后降低的现象,我们将这种现象称为两态过程。同时发现,Eu(III)的荧光增强增强的倍数(13倍)要比文献中报道的都高。随后,我们通过时间分辨荧光、D2O中的荧光滴定、等温滴定量热仪、二维荧光相关光谱和透射电子显微镜等试验方法,对Eu Si WMo与BSA的结合过程进行了研究,从而找到了出现两态过程和更强荧光变化的原因,并明确了Eu Si WMo与BSA的结合位点。我们发现,Eu Si WMo初始态的聚集对两态过程的形成有至关重要的作用。与之前报道的多金属氧簇与蛋白的相互作用不同,这种高电荷的Eu Si WMo与蛋白相互作用时,由于多金属氧簇本身的性质和聚集态的不同,呈现出更加复杂的结合模式。这一部分内容的研究为多金属氧簇的生物学应用提供了理论支持,也为选择具有生物活性的多金属氧簇建立了条件。在第二部分的研究工作中,我们构建了由多金属氧簇、高危型人乳头瘤病毒核定位肽(HPV16L1/L2)和糖胺聚糖(肝素、硫酸软骨素和透明质酸)组成的三元体系。在三元体系中通过三者之间的竞争,我们发现Eu W10与人乳头瘤病毒蛋白小肽形成的自组装体,能够作为检测和区分糖胺聚糖的荧光探针;同时,也能够筛选出人乳头瘤病毒蛋白小肽在病毒侵染细胞过程中起重要作用的肽链段。在本论文中,我们主要利用时间分辨荧光、等温滴定量热仪和透射电子显微镜等方法对三元体系的竞争关系进行了研究和分析,并通过大量的实验数据给出了人乳头瘤病毒蛋白小肽分别与Eu W10和糖胺聚糖作用的结合常数和结合比。通过研究我们发现:Eu W10是一个能够很好的区分糖胺聚糖和人乳头瘤病毒蛋白小肽的荧光探针;肝素和硫酸软骨素在病毒侵染细胞的过程中,能够作为潜在的重要的细胞表面受体与病毒结合,而透明质酸则不能;人乳头瘤病毒的L2衣壳蛋白的碱性氨基酸在病毒侵染过程中具有更重要的作用。这一部分研究对理解小肽、糖胺聚糖和多金属氧簇的相互作用具有重要的意义,尤其是发现了在水溶液中检测生物分子的简单而快速的荧光无机材料。这种无机材料亦可以在研究其他的蛋白/病毒方面有广泛的应用,进而推动抗病毒研究的发展。

关键词：多金属氧簇蛋白人乳头瘤病毒衣壳蛋白小肽自组装静电作用区分

房屋住宅工程项目防水质量控制及评价方法研究

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房屋住宅工程项目防水质量控制及评价方法研究

作者：罗声扬上海交通大学

学位级别：硕士

住宅防水分部工程项目是房地产住宅项目的主要组成要素,是住宅项目应拥有的基本功能中的重要一项。住宅项目防水质量是保证人民正常生活环境以及财产安全的基石。首先本文根据住宅项目防水质量现状提出了住宅项目防水所存在的问题并加... 详细信息

住宅防水分部工程项目是房地产住宅项目的主要组成要素,是住宅项目应拥有的基本功能中的重要一项。住宅项目防水质量是保证人民正常生活环境以及财产安全的基石。首先本文根据住宅项目防水质量现状提出了住宅项目防水所存在的问题并加以分析,明确了涉及住宅项目防水质量优劣的防水设计方面、防水材料方面、施工方面、管理方面以及事后维保方面。然后叙述了住宅防水工程特点及要素,提出引入全面质量管理方法对住宅防水工程进行质量全过程管理。然后在本篇论文之中,介绍了模糊综合评价方法,提出使用模糊综合评价方法结合层次分析法对住宅防水工程质量等级以及其各分项防水工程质量等级进行评判,并简述了该种方法的基本步骤。本文依据围绕涉及住宅项目防水质量的设计、材料以及施工质量管控出发,以全面质量管理思想为中心,描述了住宅项目防水设计、原料和施工管理的质量管控问题及方法,建立了住宅项目防水全面质量管控体系。结合具体工程实例,选取住宅防水工程中的地下室防水工程为举例对象,对现场实际发生的住宅地下室防水工程质量问题进行了详细描述,通过分析并提出相应解决措施方案,并根据相关数据收集,得出方案对住宅防水工程的效果改善数据。最后根据工程实例所收集防水工程的各项数据,通过对模糊综合评判法的应用,对该工程地下室防水工程质量进行评价,以验证该评判方法在实际应用中对住宅防水工程质量以及其各防水分项工程质量评价的可行性。

关键词：住宅项目防水全面质量管理模糊综合评价方法质量控制

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金属纳米簇发光性能改进及机理研究

金属纳米簇发光性能改进及机理研究

作者：于旭吉林大学

学位级别：硕士

金属纳米簇(Nanoclusters,NCs)由于具有超小尺寸,可控发射范围,高稳定性和水溶性,良好的生物相容性等优良特性,在过去的十几年中引起了广泛的关注?它们已被广泛用于体外和体内的检测和生物成像中?虽然有这些优良的特性,但是它们的量子产... 详细信息

金属纳米簇(Nanoclusters,NCs)由于具有超小尺寸,可控发射范围,高稳定性和水溶性,良好的生物相容性等优良特性,在过去的十几年中引起了广泛的关注?它们已被广泛用于体外和体内的检测和生物成像中?虽然有这些优良的特性,但是它们的量子产率(QYs)与量子点或者是有机发光物质相比仍然较低,限制了它的进一步运用?因此,如何解决纳米簇荧光量子产率低的问题具有较大的意义?对于这个问题,我们在研究中采用了由荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer,FRET)和聚集诱导荧光增强(AIEE)组成的两种策略来改善纳米簇的发光性能:(1)我们通过利用谷胱甘肽保护的金纳米簇(AuNCs@GSH)与聚乙烯亚胺制备的碳点(Carbon dots,CDs)构筑了FRET组装体,实现了AuNCs@GSH荧光性能的大幅度增强?其中,AuNCs@GSH带有负电荷;CDs带有正电荷,因此,它们可以通过静电相互作用进行组装?CDs与AuNCs@GSH形成组装体后,能够有效的将CDs的能量以非辐射跃迁的形式转移到AuNCs@GSH上,能量转移效率达到65.7%?经过组装,金纳米簇的荧光量子产率(quantum yields,QYs)由3.07%增加到5.35%?这个体系被进一步用于半胱氨酸(Cysteine,Cys)的检测当中?由于纳米簇荧光量子产率的提高,与现有的方法相比,它在检出限(100 nM)与灵敏度中展现出一定的优势?(2)我们构建了单磷酸腺苷(AMP)保护的金银合金纳米簇(Au-AgNCs@AMP)与聚乙烯亚胺(PEI)的组装体,利用PEI诱导了Au-AgNCs@AMP的聚集,进而让Au-AgNCs@AMP展现出AIEE性质。荧光增强过程呈现两个阶段:第一阶段,它们之间通过静电相互作用进行组装?在这个组装过程中,Au-AgNCs@AMP的辐射跃迁被大幅度增强?第二阶段,它们发生了胶束的生成过程?在这个过程中,Au-AgNCs@AMP的非辐射跃迁被抑制?最终,Au-AgNCs@AMP的荧光性能实现了大幅度增强,荧光量子产率由8.64%提高到25.02%。

关键词：纳米簇荧光量子产率荧光共振能量转移聚集诱导荧光增强

基于西佛碱的锌离子荧光探针的设计、合成及识别机理研究

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基于西佛碱的锌离子荧光探针的设计、合成及识别机理研究

作者：李磊吉林大学

学位级别：硕士

在人体内,锌离子是含量第二位的过渡金属离子,在许多生理过程中起着重要作用。同时,锌离子对环境的影响也引起了人们的关注。因此,在生命、医学和环境等相关领域中,对锌离子的检测都具有重大的意义。在所有检测锌离子的方法中,荧光离子... 详细信息

在人体内,锌离子是含量第二位的过渡金属离子,在许多生理过程中起着重要作用。同时,锌离子对环境的影响也引起了人们的关注。因此,在生命、医学和环境等相关领域中,对锌离子的检测都具有重大的意义。在所有检测锌离子的方法中,荧光离子探针由于其在选择性,灵敏度,实时性和原位检测等方面的优势,被广泛的应用于此领域。所以,具有以上特点的锌离子荧光探针引起了科研人员的关注。本论文设计和合成了几种高水溶性的锌离子荧光探针,考察了它们的识别性质,在相关实验技术和方法基础上系统的研究了它们的识别机理。以下为相关内容: 1.设计并且合成了色氨酸修饰的西佛碱探针分子—2-((2-羟基萘基-1-基)乙烯基胺)-3-(1-氢-吲哚基-3-基)丙酸(1)。该分子在水缓冲溶液中,对锌离子具有专一的选择性和良好的检测灵敏度,并且实现了对活体细胞内锌离子的检测。该探针分子主要基于C=N异构化机理来实现上述检测。 2.合成了组氨酸和丝氨酸修饰的西佛碱探针分子——2-((2-羟基萘基-1-基)乙烯基胺)-3-(1-氢-咪唑基)丙酸(2)和2-羟基-2-((2-羟基萘基-1-基)乙烯基胺)乙酸(3),它们也都具有良好的水溶性,能够识别锌离子,并且具有更高的检测灵敏度。它们的识别机理不仅包括C=N异构化而且还有ICT。同时,我们利用荧光光谱、紫外-可见吸收光谱、红外光谱、核磁共振波谱、以及密度泛函(DFT)理论计算等方法系统的研究了探针分子与锌离子的结合模式和识别机理。这些研究将有利于进一步设计和优化锌离子荧光探针。

关键词：锌离子荧光探针西佛碱氨基酸荧光增强

以三氟乙胺基为P2-P3连接基团的肼腈类组织蛋白酶K抑制剂的合成、酶活和细胞毒性测试以及分子对接研究

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以三氟乙胺基为P2-P3连接基团的肼腈类组织蛋白酶K抑制剂的合成、...

作者：王兴鹏吉林大学

学位级别：硕士

在中老年人群中，骨质疏松症是一种常见和高发的骨疾病。由于骨骼的密度和强度显著下降，骨脆性增加，骨质疏松症患者易发生骨折，导致的发病率和死亡率很高。因此，骨质疏松症给患者本人造成了很大的痛苦，严重地影响着高龄人群的健康... 详细信息

在中老年人群中，骨质疏松症是一种常见和高发的骨疾病。由于骨骼的密度和强度显著下降，骨脆性增加，骨质疏松症患者易发生骨折，导致的发病率和死亡率很高。因此，骨质疏松症给患者本人造成了很大的痛苦，严重地影响着高龄人群的健康和寿命。随着人的寿命逐渐延长，人口的老龄化加重，老年人在整个人口所占比例呈上升趋势，因而骨质疏松的发生率呈现只曾不减的趋势，骨质疏松症已经成为世界范围内一个是值得关注的健康问题和社会问题。组织蛋白酶K是破骨细胞内溶骨活性最强的半胱氨酸蛋白酶，能够水解骨基质内的Ⅰ型胶原蛋白，骨桥接素和骨连接素，导致骨吸收的发生。利用抑制剂适当降低和减弱体内组织蛋白酶K的溶骨作用，可以减少骨的流失，维持骨重塑的平衡，对骨质疏松症的治疗将十分有效。之前本研究小组合成了一系列以酰胺基为P2-P3连接基团的肼腈类抑制剂，该系列抑制剂对组织蛋白酶K的具有非常高的抑制性能，但存在选择性较低以及潜在的代谢不稳定的不足。本论文中，在本组之前报道抑制剂的结构基础上，在P2-P3连接部位利用三氟乙胺基取代酰胺基，获得了新的分子骨架结构。此外，我们合成了具有不同P3位基团的化合物，进一步探索了P3位不同的情况下，三氟乙胺连接基团对抑制剂性质的影响。实验结果显示，P3位基团不同，三氟乙胺替代酰胺基对抑制剂性质的影响也不同。当P3位是对溴苯甲基和二连苯基时，三氟乙胺替代酰胺基对提高化合物对组织蛋白酶K的抑制性和选择性没有明显作用;当P3位是体积较大的对三联苯基时，三氟乙胺化合物3对K酶的抑制能力(Ki=0.116nM)强于酰胺化合物3对K酶的抑制(Ki=0.124nM)，其次，化合物3对非靶标酶（L，S和B酶）的抑制能力比化合物3的能力降低了4.0到9.3倍。因而，当P3位是对三联苯基时，三氟乙胺基替代酰胺基，既能提高化合物对组织蛋白酶K抑制效果又能降低对非靶标酶的抑制效果，从两方面提高了化合物对组织蛋白酶K的选择性。此外，我们还利用MTT比色方法开展了化合物对类成骨细胞和鼠平滑肌细胞的存活率影响的测试，结果表明该类抑制剂在微摩尔浓度范围内对这两类细胞没有毒性。最后，利用分子对接的方法，探索了化合物结构和功效的关系。当P3位是对溴苯甲基和二连苯基时，抑制剂和组织蛋白酶K的结合方式为：P2位基团在S2口袋内，P3位基团在S3口袋内。三氟乙胺类抑制剂的P2-P3连接基团的亚胺与组织蛋白酶K的Gly66主链羰基之间的氢键比酰胺化合物与酶对应的氢键强度弱，该氢键强度的减弱很大程度上降低了抑制剂和酶的结合力;当P3位是体积较大的对三联苯基时，由于S3口袋长度有限，P2位基团在S1内，P3位基团在与S3垂直的宽口袋内。P2-P3连接基团和组织蛋白酶K之间没有形成氢键，但三氟乙胺基的立体结构使得P3位母体环和组织蛋白酶K形成更有利的堆积作用，从而使三氟乙胺化合物3结合组织蛋白酶K的能力强于酰胺化合物3的能力。分子对接较为详细地揭示了不同的P3位基团和P2-P3连接基团的替换对抑制剂和酶结合方式的影响及结构和效能关系，这为我们后续进一步优化抑制剂结构，设计性能更好的抑制剂指明了方向。

关键词：骨质疏松症组织蛋白酶K 抑制剂 P2-P3连接基团三氟乙胺基酶活测试细胞毒性测试分子对接