检索结果-南通市图书馆

作者：高云山东大学

学位级别：硕士

第一部分:灭菌剂主要分为氧化性灭菌剂、非氧化性灭菌剂和含氟化合物的新型灭菌剂。其中,非氧化性灭菌剂主要有季铵盐型、季磷盐、杂环化合物和有机醛类,而季铵盐灭菌剂是使用最多、应用最广的一类灭菌剂,使用于上世纪50年代,发展到现... 详细信息

第一部分:灭菌剂主要分为氧化性灭菌剂、非氧化性灭菌剂和含氟化合物的新型灭菌剂。其中,非氧化性灭菌剂主要有季铵盐型、季磷盐、杂环化合物和有机醛类,而季铵盐灭菌剂是使用最多、应用最广的一类灭菌剂,使用于上世纪50年代,发展到现在已有数百种。双子季铵盐类灭菌剂(Gemini QAS)是一类新型灭菌剂,具有良好的生物降解性和强效的灭菌作用,对人体的毒性相对其他季铵盐灭菌剂较小。双子季铵盐是间隔基连接的两个单体QAS分子构成,一般由疏水基、亲水基和间隔基组成。由两条烃链构成疏水基,两个季铵盐构成亲水基,间隔基主要起到连接两个亲水基的作用。双子季铵盐类灭菌剂具有比单链季铵盐更强的杀菌效力,链亲合力小,易生物降解,低毒、低刺激,在极低浓度下就可以达到快速杀菌效果,属绿色环保型产品。可用于洗涤行业配制洗涤、.餐洗剂、织物洗涤剂,染发剂,衣物柔顺剂等,而不需要特殊工艺和设备,也可用于工业水循环杀菌剂,其使用浓度比单季铵盐可成数量级降低;也可用于工业、民用杀菌,可代替传统的新洁尔灭等季铵盐类灭菌剂。本课题所研究的Decamethoxin属于双子季按盐类灭菌剂,具有双子季铵盐类灭菌剂的所有优点,且国内很少做Decamethoxin的工业化生产,所以Decamethoxin的工业化生产的研究对企业的发展具有至关重要的作用。本论文采用逆合成的分析方法,设计了两条合成路线,并根据实际操作、化学试剂、反应条件和产率,评价了两条路线的优劣,确定了 Decamethoxin的最终合成路线。按照确定的路线合成Decamethoxin,得到终产物做质量分析。第二部分:阿尔兹海默病(AD)是一种起病隐匿病程缓慢的神经退行性疾病,是人类继心脏病、中风、癌症后的第四大死因。AD的发病机制复杂,老年痴呆症胆碱能假说是公认的经典的发病机制,该假说认为胆碱活性丧失与AD病症严重程度有关。研究表明,乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都可以迅速分解体内胆碱,生成无活性的酸和胆碱,降低胆碱的浓度水平,从而终止神经冲动。乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有一个狭长的囊袋结构,主要由外周位点(PAS)和催化位点(CAS)组成,CAS主要完成对胆碱的水解,而PAS可稳定配体与ChE的结合,提高配体与ChE结合力度。本课题主要想研究一种药物可同时作用于胆碱酯酶的外周位点(PAS)和催化位点(CAS),增加药物分子对胆碱酯酶的抑制活性,寻找更有效的胆碱酯酶抑制剂。对合成的11个化合物的活性研究表明,化合物T-9对胆碱酯酶的抑制活性最高,在T-9的基础上延长和缩短连接基的长度都会造成活性的降低,他克林环6位取代氯或连接基中引入杂原子也会造成化合物活性的降低。本文他克林衍生物的设计在分子水平上为多位点他克林衍生物的设计提供了一定的思路。

关键词：灭菌剂季铵盐双子季铵盐 Decamethoxin 合成路线质量分析阿尔兹海默病胆碱能假说乙酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶外周位点催化位点抑制活性

吡唑并噻二嗪及噻吩并噻二嗪非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的设计、合成和活性研究

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吡唑并噻二嗪及噻吩并噻二嗪非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的设计、...

作者：闫任章山东大学

学位级别：硕士

获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病(Acquried immunodeficiency syndrome AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒，分为HW-1和HIV-2两种类型。HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase RT)在病毒生命周期中起重要作用。病毒通过逆转录酶将单链RNA逆转录为双链DNA，随后病毒DNA迅速整合到宿主DNA中，从而完成转录、翻译等整个生命周期。逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂分为两类：核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)通过与底物的相似性，竞争性地与逆转录酶结合，从而阻断病毒DNA链的延伸，作为链的终止剂而抑制酶的活性;而非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)则是通过与逆转录酶的作用底物三磷酸脱氧核苷作用位点的附近区域非竞争性结合，改变作用位点的构象从而抑制酶的活性。取代的噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪衍生物(TTDs)是新近发现的一类对HIV-1具有较高活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。它不仅对核苷类药物耐药病毒株有抑制作用，而且对其它一些非核苷类逆转录酶抑制剂的变异和耐药病毒株也有一定抑制作用。本研究基于HIV-1逆转录酶与非核苷类逆转录酶抑制剂结合的“蝴蝶”型晶体结构，以活性TTDs类先导化合物QM96521、QM96539、QM96639以及QM96652作为模板，根据生物电子等排原理设计合成了一系列取代的1，1，3-三氧-2H，4H-吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物(五十七个)。合成反应以1-甲基-5-氨基磺酰基吡唑-4-甲酸乙酯为原料，通过肼解、叠氮化、Curtius重排、一锅合成烃化等反应得到目标化合物。为了深入探讨TTDs呈‘蝴蝶型’构型的构效关系，同时也为了得到具有更高活性的新的TTDs类化合物，我们以1，1，3-三氧-2H，4H-噻吩并

关键词：艾滋病 HIV-1逆转录酶非核苷类逆转录酶抑制剂吡唑噻二嗪噻吩并噻二嗪合成

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克利贝特相转移催化法合成研究

克利贝特相转移催化法合成研究

作者：李成文山东大学

学位级别：硕士

克利贝特(clinofibrate),化学名：2,2’-(4,4’-亚环己基二苯氧基)-2,2’-二甲基二丁酸,是一种治疗高血脂症的苯氧芳酸衍生物降血脂药物,能够有效地降低极低密度脂蛋白和甘油三酯,同时在升高高密度脂蛋白方面有着显著的作用。克利贝特1... 详细信息

克利贝特(clinofibrate),化学名：2,2’-(4,4’-亚环己基二苯氧基)-2,2’-二甲基二丁酸,是一种治疗高血脂症的苯氧芳酸衍生物降血脂药物,能够有效地降低极低密度脂蛋白和甘油三酯,同时在升高高密度脂蛋白方面有着显著的作用。克利贝特1981年由日本住友公司(Sumitomo Pharmaceutical ***)研制开发并在日本上市,已在日本药典16版收录。甘油三酯较高是我国高血脂患者的主要病症,克利贝特能够显著地降低极低密度脂蛋白和甘油三酯,是我国高血脂患者比较理想的治疗药物。本论文参考文献资料对克利贝特合成反应步数较少的合成路线进行工艺改进,利用相转移催化法对关键的缩合反应进行研究。本论文的合成过程有二步：(1)苯酚和环己酮在酸性溶剂条件下通过亲电反应生成中间体1,1-二-(4-羟基苯基)环己酮;(2)三氯甲烷在相转移催化条件下与浓NaOH溶液发生反应生成二氯卡宾,二氯卡宾与丁酮发生加成反应生2-氯-2-甲基丁酸,2-氯-2-甲基丁酸与1,1-二-(4-羟基苯基)环己烷发生缩合反应生成克利贝特。克利贝特的相转移催化法合成反应路线简短、操作简易、经济成本、安全环保,此种相转移催化法合成的产品质量优异,产品收率较常规的溴代物缩合法提高近10%(以环己酮计)。产品经过紫外、红外、氢谱、碳谱和质谱检测,结构确证与文献报道一致,产品主要质量指标符合日本药局方质量要求。试验研究重点明确了克利贝特相转移催化法的合成工艺参数,为大生产化相转移催化法的应用提供参考,也将促进克利贝特的临床应用。

关键词：克利贝特降血脂药物相转移催化合成研究

基于靶标结构的新型HIV-1整合酶抑制剂与RNase H抑制剂的设计、合成及活性评价

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基于靶标结构的新型HIV-1整合酶抑制剂与RNase H抑制剂的设计、合...

作者：程锡强山东大学

学位级别：硕士

艾滋病严重威胁着人类的健康与生命,主要病原体为HIV-1。目前已有30个抗HIV-1化学实体药物获***批准上市,高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的应用大大降低艾滋病的发病率和死亡率,然而该疗法的长期应用对病人造成了严重毒副作用及耐药性问... 详细信息

艾滋病严重威胁着人类的健康与生命,主要病原体为HIV-1。目前已有30个抗HIV-1化学实体药物获***批准上市,高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的应用大大降低艾滋病的发病率和死亡率,然而该疗法的长期应用对病人造成了严重毒副作用及耐药性问题。因此,亟需开发高效、低毒、抗耐药或具有新靶点、新机制的新型抗HIV-1药物。HIV-1整合酶(Integrase,IN)是HIV-1生命周期中的必需酶,催化逆转录得到的病毒DNA整合进入宿主细胞DNA中。目前有四种HIV-1整合酶抑制剂经***批准上市,然而由于耐药株的相继出现,该类药物的疗效显著降低,研发新型高效且抗耐药整合酶抑制剂成为目前抗HIV-1药物研究的热点。HIV-1 RNase H在HIV-1逆转录过程中发挥重要作用,是抗HIV-1药物设计中非常有前景的新靶标。尽管发现了多种RNase H活性位点抑制剂,但其大多数存在抗病毒活性差、细胞毒性大等缺点,目前尚无该类抑制剂进入临床应用,因此迫切需要开发高特异性、具有细胞活性的新型HIV-1 RNase H抑制剂。HIV-1整合酶与RNase H作为金属蛋白(Metalloprotein),催化位点高度保守,是目前抗HIV-1药物研究领域中十分热门的两个靶标。然而,分子模拟研究的局限性等问题给基于金属蛋白结构进行合理药物设计带来了很大的挑战。基于优势结构的药物设计策略已成为药物发现的有效方法。鉴此,本论文基于靶标结构,并结合优势骨架进行了新型HIV-1整合酶抑制剂与RNase H抑制剂的探索。新型8-羟基-1,6-二氮杂萘类HIV-1整合酶抑制剂的设计、合成与活性评价。链转移抑制剂(INSTIs)金属螯合基序的对位有较大的可容纳空间,在该位置引入大基团占据该口袋可能会与整合酶产生额外的结合力,从而提高整合酶抑制活性,增加抗耐药性。8-羟基-1,6-二氮杂萘是INSTIs优势骨架,早期该类骨架的取代基修饰位点大多集中于金属螯合基序的“侧位”,而龙亚秋课题组发现的新型INSTIs 60证明了在金属螯合基序对位进行大体积基团修饰的可行性。本课题组发现的吡啶并嘧啶酮类高效INSTIs也有力验证了该设计思路的合理性。受此启发,本论文选取8-羟基-1,6-二氮杂萘为母环,在其螯合基序对位引入多样性的芳香性疏水结构,设计合成了一系列共20个新型的8-羟基-1,6-萘啶衍生物。酶活测试结果显示,四个目标化合物(1-4、1-6、1-7和1-20)表现出了较好的整合酶抑制活性,化合物I-6抑制活性最佳(IC50=1.46±0.13 μM),接近于RAL(IC50=0.77±0.33μM)。此外,所有化合物均无RNase H抑制活性(IC50>50 μ]M),因此属于选择性整合酶抑制剂。细胞活测试结果表明,两个目标化合物(1-11和1-18)表现微弱的抗HIV-1活性。细胞渗透性测试表明,该类化合物透膜性差,可能是影响其发挥抗HIV-1活性的重要因素之一。分子动力学模拟发现,该类化合物与整合酶Y212和Q186的强结合作用对其能高效选择性抑制HIV-1整合酶至关重要。总之,该系列化合物探索了金属螯合基序对位的可容纳区,丰富了整合酶抑制剂的构效关系,为发现新型高效的HIV-1整合酶抑制剂奠定了基础。新型吡啶并嘧啶酮类HIV-1 RNase H抑制剂的设计、合成与活性评价。RNase H配体结构口袋有尚未开发的结合位点,选取具有金属离子螯合能力的优势骨架,开展系统性的侧链修饰,以充分占据蛋白溶剂界面的关键氨基酸残基,是发现新型高效HIV-1 RNase H抑制剂的有效途径。王正强教授课题组选取早期发现的HIV-1 RNase H抑制剂为先导化合物,采用基团添加策略,发现了新型高效的“双翅膀型”RNase H抑制剂。受此启发,我们选取了本课题组早期发现的具有细胞活性的吡啶并嘧啶酮类HIV-1整合酶抑制剂(30)为先导化合物,在其母环的C4、C6位引入RNase H抑制剂的优势疏水侧链,以期提高其与RNase H结合力,降低化合物的极性,提高其膜通透性,设计合成了一系列共14个新型的吡啶并嘧啶酮衍生物。RNase H抑制测试结果显示,七个目标化合物的抑制活性超过阳性对照β-thujaplicinol(IC50=1.98±0.22μμM),化合物II-9抑制活性最佳,达到0.54±0.27μM。分子模拟发现,该类化合物的左翼与RNase H S499、Y501形成了双重氢键作用,而右翼与N474形成了强疏水相互作用,可能是其能高效抑制HIV-1 RNase H的关键。总之,该系列化合物为后续RNase H抑制剂的优化提供了参考。此外,目前整合酶活性抑制测试和体外抗HIV活性测试还在进行中。

关键词： HIV-1 整合酶 RNase H 抑制剂优势结构

吡啶并[3，2-d]咪唑类乙肝病毒抑制剂的设计、合成与活性研究

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吡啶并[3，2-d]咪唑类乙肝病毒抑制剂的设计、合成与活性研究

作者：张强强山东大学

学位级别：硕士

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）属于嗜肝DNA病毒科,不同于一般的逆转录病毒,它的复制是通过RNA作为中间体,然后整合到宿主细胞的基因组中。HBV是导致乙型病毒性肝炎的主要原因,可以通过非肠道、性和母婴等方式传播。根据世界... 详细信息

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）属于嗜肝DNA病毒科,不同于一般的逆转录病毒,它的复制是通过RNA作为中间体,然后整合到宿主细胞的基因组中。HBV是导致乙型病毒性肝炎的主要原因,可以通过非肠道、性和母婴等方式传播。根据世界卫生组织（WHO）的报道,全世界曾经有20亿人感染过乙肝病毒,并且大约有400万的人属于慢性感染。乙肝病毒感染可以造成急性、爆发性、慢性肝炎,肝硬化,肝代失常,肝癌（HCC）等,并且由此导致全世界大约每年100万的人死亡。因此,乙肝病毒感染仍然是一个严重的世界卫生问题。虽然经过各国科学家的努力已经研制出了第一代和第二代HBV疫苗（第三代HBV疫苗国内正在研制当中）,能够有效地预防HBV的感染,但是HBV疫苗对已感染人群无效且存在一些不完善之处。另外,目前被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂（干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α）和抗病毒治疗药物（拉米夫定、阿德福韦二匹夫酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定、NOV-205）,但是干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α有很多缺点,例如,耐受性差,皮下给药频繁（干扰素-α）,副作用多,费用高等等;而七个抗病毒治疗药物中除NOV-205是在俄罗斯上市的小分子非核苷抗病毒药物外,其它的六个都是作用于乙肝病毒的逆转录酶（RT）的核苷/核苷酸类似物,它们存在耐药性和副作用（如肾毒性和肌病）。而且,现在的抗病毒疗法都不能彻底清除共价闭合环状DNA （cccDNA）,不能彻底的清除乙肝病毒。综上所述,研究和开发新的安全、高效、低毒和抗耐药性的非核苷类乙肝病毒抑制剂显得至关重要。多年来的研究发现苯并咪唑环是一个具有重要生物活性的芳杂环母核,其衍生物具有多种抗病毒活性,至今发现了许多苯并咪唑衍生物能有效地抑制HBV的复制,这为研究非核苷类乙肝病毒抑制剂提供了一个重要方向。本论文以具有抗HBV活性的苯并咪唑类衍生物为先导化合物,根据生物电子等排原理对苯并咪唑环进行了结构修饰,在苯环的不同位置引入了N原子,设计了一系列吡啶并[3,2-d]咪唑类乙肝病毒抑制剂,期望能够保留化合物好的抗HBV活性,同时由于N原子的引入使得目标化合物的水溶性和口服利用度增加,期望最终达到提高目标化合物治疗HBV感染的疗效。本论文选择了具有好的抗HBV活性的苯并咪唑类乙肝病毒抑制剂的取代基作为吡啶并[3,2-d]咪唑环的取代基,从而设计了一系列吡啶并[3,2-d]咪唑类衍生物,并对其进行了合成和生物活性筛选。本论文以2-氯-3-硝基吡啶为原料与取代胺在加热回流下发生亲电取代反应,所得到中间体的硝基在Pd/C催化下经过氢气还原生成氨基,然后得到的化合物再在缩合剂DCC作用下与取代羧酸发生缩合反应生成酰胺化合物,最后此酰胺化合物在冰醋酸的催化环合生成吡啶并[3,2-d]咪唑类衍生物。本论文最后合成了20个全新的目标化合物,其结构都通过红外光谱、氢核磁共振光谱和质朴进行了确证。本论文采用人类乙型肝炎病毒转基因肝癌细胞HepG2.2.15细胞株,用酶联免疫法（ELISA）和MTT法分别检测目标化合物对乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）分泌的抑制作用和细胞毒性,并对所合成的20个非核苷类吡啶并[3,2-d]咪唑类衍生物进行了体外抗HBV活性筛选,结果发现大部分的目标化合物抑制HBsAg和HBeAg分泌的活性要好于对照药（拉米夫定和阿德福韦二匹夫酯）,但是细胞毒性要高于对照药。其中化合物QQ1-10、QQ1-11、QQ1-12和QQ1-15抑制HBeAg分泌的IC50在10μM以下;化合物QQ1-16、QQ1-17、QQ1-18和QQ1-20抑制HBeAg分泌的IC50达到了40-80μM;化合物QQ1-1、QQ1-5、QQ1-10、QQ1-11、QQ1-12、QQl-17、QQ1-19和QQ1-20抑制HBsAg分泌的IC50达到了10-20μM;化合物QQ1-2、QQ1-3、QQ1-7、QQ1-13、QQ1-15、QQ1-16和QQ1-18抑制HBsAg分泌的IC50达到了20-40μM。尤其是化合物QQ1-10、QQ1-11、QQ1-12对HBsAg和HBeAg均表现出较好的抑制活性。同时,本论文也对所合成的化合物的构效关系进行了分析,这对以后的进一步研究具有一定的意义。本论文以具有抗HBV活性的苯并咪唑类衍生物为先导化合物,根据生物电子等排原理设计、合成了20个全新的吡啶并[3,2-d]咪唑类化合物,并进行了活性试验,从中发现了一些抗HBV活性较好的化合物,对今后非核苷类抗HBV药物开发研究有着重大意义。

关键词：乙肝病毒非核苷类抑制剂苯并咪唑吡啶并[3,2-d]咪唑乙肝表面抗原乙肝e抗原活性测试

AHPA类氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价

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AHPA类氨肽酶N抑制剂的设计、合成与初步活性评价

作者：张涛山东大学

学位级别：硕士

氨肽酶N(APN)是一类膜型锌离子依赖性的外肽酶,在很多组织包括肠、肾、肝以及中枢神经系统中都有广泛分布。该酶参与了营养素的最终水解和生物活性分子脑啡肽和内啡肽降解的失活。另外,APN也是冠状病毒的一个受体,并参与了抗原表达的过... 详细信息

氨肽酶N(APN)是一类膜型锌离子依赖性的外肽酶,在很多组织包括肠、肾、肝以及中枢神经系统中都有广泛分布。该酶参与了营养素的最终水解和生物活性分子脑啡肽和内啡肽降解的失活。另外,APN也是冠状病毒的一个受体,并参与了抗原表达的过程。更为重要的是,Saiko及其同事确定了这个CD13抗原参与了肿瘤细胞的侵袭和细胞外基质的降解。因此APN是研究抗肿瘤抗病毒药物的一个重要靶点,这就要求发展高效低毒的、高选择性的APN抑制剂。基于已知APN抑制剂的三维结构以及酶—抑制剂复合物的结合模式,利用tripos公司的symble软件进行分析和优化,本文设计并合成了一个系列共二十个AHPA衍生物。本研究以溴代苯乙烷为基本骨架,经取代、加成反应得到关键中间体硝基—AHPA,再经缩和、还原合成得到目标化合物,其化学结构经过红外光谱、电喷雾质谱和核磁共振谱(氢谱、碳谱)确证。所合成的化合物均进行了体外初步生物活性评价,体外抑酶试验,选择氨肽酶N(APN)进行活性筛选。在抑制APN活性试验中,以L-亮氨酰—对硝基苯胺为底物,测定化合物对APN的抑制活性;试验结果表明,本文设计合成的大多数目标化合物均具有较好的抑制APN的活性,其中化合物ZX3、ZX4和ZX6的IC分别是0.51、0.57和2.18μM(Bestatin,IC=25.01μM)。初步构效关系分析,含有脂肪侧链氨基侧链活性较强,取代芳香环或直链活性较

关键词：氨肽酶N 抑制剂合理药物设计 AHPA 化学合成抗肿瘤活性

基于前药策略的2-巯基苯甲酰胺硫酯类HIV-1 NCp7抑制剂的设计、合成及活性评价

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基于前药策略的2-巯基苯甲酰胺硫酯类HIV-1 NCp7抑制剂的设计、合...

作者：孙崧凯山东大学

学位级别：硕士

艾滋病(AIDS)是主要由1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的恶性传染性疾病。目前,联合抗逆转录病毒疗法(cART)是治疗艾滋病的最有效方法。然而,HIV-1基因组具有高度的变异性,耐药突变株的出现限制了 cART的功效。因此,研发具有新结构、新... 详细信息

艾滋病(AIDS)是主要由1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)引起的恶性传染性疾病。目前,联合抗逆转录病毒疗法(cART)是治疗艾滋病的最有效方法。然而,HIV-1基因组具有高度的变异性,耐药突变株的出现限制了 cART的功效。因此,研发具有新结构、新机制的HIV-1抑制剂非常必要。HIV-1核衣壳蛋白7(NCp7)是由55个氨基酸残基组成的短肽,并具有2个锌指中心结构域。NCp7在HIV-1逆转录和整合的过程中发挥至关重要的作用,NCp7的结构发生改变或因药物作用发生交联,HIV-1复制周期就会受到影响,致使不完整的病毒出芽,释放出低感染力或无感染力的病毒。通过对NCp7的核苷酸序列进行突变试验,结果证明NCp7具有高度的保守性,任意氨基酸的改变都将使其失活。因此,针对NCp7的抑制剂不易由于HIV-1的基因突变而产生耐药性。所以NCp7成为近年来抗艾滋病药物研究备受关注的新靶点之一。基于NCp7在HIV-1生命周期中的作用机制以及其空间结构特征,目前已有大量针对该靶点抑制剂被报道。根据作用机制的不同主要分两种:(1)基于干扰NCp7与核酸结合的抑制剂;(2)基于锌离子“逐出”机制的抑制剂。其中基于锌离子“逐出”机制的抑制剂S-酰基-2-巯基苯甲酰胺硫酯(SAMT)可以通过亲核作用使NCp7的锌指结构发生改变并逐出锌离子,使NCp7失活。在发挥作用之后,SAMT转化得到2-巯基苯甲酰胺硫酯(MT),MT在细胞内乙酰辅酶A的作用下,乙酰化得到SAMT再次发挥作用。通过循环往复利用,提高了药物的半衰期,减少了使用量,因此SAMT与MT是具有良好前景的先导化合物。然而,与大多数用于治疗HIV-1感染的药物相比,SAMT和MT的抗HIV-1活性相对较弱。同时SAMT中的硫酯键极易水解,很难配制成治疗产品,因此,通常针对抑制剂MT进行修饰。但由于MT结构中存在巯基,使其具有极性较大、跨膜性差、容易被氧化、毒性较大等缺陷,因此使用前药修饰策略来改善其存在的缺陷、提高其抗病毒活性是当前研究的热点。前药修饰策略在抗病毒药物研究领域有着广泛的应用,通过前药修饰可以克服先导化合物在吸收、分布、代谢、排泄以及毒性(ADMET)上的不足,提高成药性。除此之外,双靶点前药还可以使所得化合物兼具两种母体药物的优势,发挥“1+1=2,甚至>2”的功效,是发现抗耐药性抗病毒药物的重要策略。本论文围绕改善NCp7抑制剂MT抗HIV-1活性不佳、存在巯基使其成药性较差的科学问题,利用前药策略对其进行修饰,主要分为以下两部分:第一部分:MT与逆转录酶抑制剂双靶点前药的设计、合成及活性评价HIV-1逆转录酶(RT)在病毒生命周期中起着至关重要的作用,且人体内没有其同源酶,因此成为抗艾滋病药物研究的重要靶点之一。目前,美国FDA共批准14个逆转录酶抑制剂(化学实体)上市用于艾滋病的治疗,根据作用机理的不同分为核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(NRTIs/NtRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。逆转录酶抑制剂具有高效、低毒可与其他药物联用的特性,在cART疗法中占据十分重要的地位。但由于HIV-1具有高度变异性,在逆转录酶抑制剂药物选择压力下,极容易产生基因突变而产生(交叉)耐药性。因此,研发具有高效抗耐药性的HIV-1抑制剂依然十分必要。与之相反,NCp7具有高度的保守性,针对NCp7的抑制剂不易由于HIV-1基因突变产生耐药性。又因为NCp7在发挥生物学功能时常与逆转录酶形成蛋白复合物,因此本部分研究基于双靶点前药的修饰策略,选取具有高选择性和耐药性的NCp7抑制剂——2-巯基苯甲酰胺硫酯(MT),通过在体内可以自发水解的酯键与逆转录酶抑制剂相连,设计合成两类双靶点前药。期望所设计的目标化合物能兼具两种母体药物的优势,既具有优秀的抗HIV-1野生株活性也具有优秀的抗耐药性。根据已上市的逆转录酶抑制剂的种类,本部分设计合成了两大类MT双前药化合物,即:与NRTI的双靶点前药(5个)、与NNRTI的双靶点前药(6个)。并且对目标化合物进行了不同细胞系中不同HIV病毒株的细胞水平活性测试,进而选取代表化合物进行了血浆稳定性代谢测试。结果表明:通过双靶点前药修饰,MT与NRTI的双靶点前药所有目标化合物的抗HIV活性相对于母体药物MT均有大幅度提高,并且linker长度越长或分支数越少的化合物表现出更强的抗病毒活性。该系列化合物中SSK1-3在MT4细胞系和TZM-b1细胞系中均表现出最佳的抗HIV活性,其抑制HIV-1不同毒株的 EC50值分别为 0.042μM(ⅢB)、1.329 μM(RES056)和 0.308 μM(NL4-3),分别是母体药物MT的125倍、6倍和8倍。SSK1-3血浆稳定性测试结果表明:其在血浆中代谢比较充分,母药MT的释放成良好的线

关键词： HIV-1 NCp7 2-巯基苯甲酰胺硫酯多靶标药物前药药物设计

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川芎嗪衍生物的设计、合成及其生物活性研究

川芎嗪衍生物的设计、合成及其生物活性研究

作者：刘建建山东大学

学位级别：硕士

心脑血管疾病是严重危害着人类健康的常见病、多发病。资料表明，因心脑血管病所致死亡者约占总死亡构成比45％左右。研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。川芎嗪(Ligustrazine，Lig;Tetramethylpyrazine，TMP)是... 详细信息

心脑血管疾病是严重危害着人类健康的常见病、多发病。资料表明，因心脑血管病所致死亡者约占总死亡构成比45％左右。研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。川芎嗪(Ligustrazine，Lig;Tetramethylpyrazine，TMP)是从中药伞形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎中提取的有效成分，化学结构为四甲基吡嗪。研究表明，川芎嗪具有抑制血小板凝集、引起负性变力作用、抑制血管收缩等多种药理活性，可作为扩血管药、自由基清除剂、抗血栓和抗高血压药物。临床上广泛地用于治疗冠状动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病，是我国中草药现代化研发的典范。川芎嗪的药代动力学研究表明：川芎嗪生物利用度低，代谢快，半衰期短，病人长期服用易致多种毒副反应。因此，以川芎嗪为先导物，对其进行结构改造，开发具有我国自主知识产权的新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物具有重要意义。研究发现，川芎嗪分子中的吡嗪环是其药效团，而四个甲基主要决定其药代动力学性质和毒性，川芎嗪体内代谢产物主要为川芎嗪的氧化产物，并且具有较好的药理活性。本论文根据药物化学中的前药原理，以川芎嗪的体内代谢物川芎二醇作为前体，引入一些心脑血管活性基团和药效团，设计合成了一系列川芎嗪双酯衍生物(A)，同时利用川芎嗪体内代谢产物川芎单醇，合成了川芎胺，并以此为前体，设计合成了川芎嗪希夫碱衍生物(B)1个，以期获得药效的加合或协同作用，使药代动力学性质得以改善。所有设计、合成的川芎嗪衍生物均未见文献报道，它们的结构由红外光谱、

关键词：川芎嗪川芎嗪衍生物川芎双酯合成生物活性

利匹韦林的合成工艺优化及其“Me-Too”药物的设计、合成与活性研究

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利匹韦林的合成工艺优化及其“Me-Too”药物的设计、合成与活性研...

作者：杨佳沛山东大学

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HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(HIV-1 NNRTI)是艾滋病“高效抗逆转录病毒疗法(HAART)”的重要组成部分,在艾滋病临床治疗中发挥重要作用。利匹韦林是由美国Tibotec Therapeutics公司研制,美国FDA新近批准上市的第二代非核苷类HIV-1 NNRT... 详细信息

HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(HIV-1 NNRTI)是艾滋病“高效抗逆转录病毒疗法(HAART)”的重要组成部分,在艾滋病临床治疗中发挥重要作用。利匹韦林是由美国Tibotec Therapeutics公司研制,美国FDA新近批准上市的第二代非核苷类HIV-1 NNRTI。由于具有剂量小、抗病毒活性及抗耐药性高、安全性和耐受性好及药物相互作用少等优势,临床应用效果显著,尤其是为艾滋病耐药患者的治疗提供了新的选择。因此,开展对利匹韦林合成工艺研究,以期其专利保护到期后实现其国内的快速产业化,对我国艾滋病患者的治疗具有重要意义。本课题在原研专利的基础上,对其关键步骤的合成方法进行改进,选用2-甲硫基-4-嘧啶酮为初始原料,依次经过2位甲巯基与4-氨基苯睛的亲核取代反应、4位羟基的氯化反应,与3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙基-2-烯腈盐酸盐发生亲核取代反应得到终产物利匹韦林。本课题主要考察了中间体2的合成以及最后一步反应的反应条件对反应收率的影响,采用微波反应使利匹韦林合成路线中最后一步反应的反应时间由原来的69h缩短为90min,整条路线的反应总产率由原来的18.5%提高到21.5%。另外,本文以利匹韦林和依曲韦林为先导化合物,采用分子杂合和生物电子等排的“Me-Too”药物设计原理设计合成了具有自主知识产权的靶向于NNRTIs结合位点“进入通道”的DAPYs类“Me-Too”药物——6-取代二芳基吡啶衍生物。并对合成的化合物进行了进行抗HIV-1野生型(IIIB)、临床上常见的耐药突变型和HIV-2(ROD)病毒株的活性筛选。活性结果显示,新合成的化合物均呈现出较好的抗野生型HIV-1活性。其中,抗野生型HIV-1的活性EC50值在0.035μ～1.99 μ范围内,几乎有一半的化合物在细胞实验中抗病毒活性强于NVP。值得注意的是,化合物If(EC50 = 35 nM),Ⅰa(EC50 = 43nM)和 Ⅱa(EC50 = 41 nM)呈现出与 DLV(EC50 = 33 nM)相当的活性。另外,化合物Ⅰb、Ⅱb和Ⅱh对临床上常见的单突变株和双突变株均呈现了较好的活性。尤其是化合物Ⅱb对K103N突变株的活性(EC50 = 49 nM)明显强于对照药物 NVP(EC50 = 6.78μM)、DLV(EC50 = 2.48 μM)和 EFV(EC50 = 0.12μM)。构效关系分析发现,6-取代二芳基吡啶类化合物的抗HIV-1活性及细胞毒性与R1和R2的取代基的类型密切相关。并经抑制HIV-1逆转录酶抑制实验确证了该类化合物的作用靶点为逆转录酶。总之,本论文主要改进了利匹韦林的合成工艺,提高了利匹韦林的收率并且极大的缩短了反应时间,减少了工业化生产的能量消耗和制药成本。同时,根据分子杂合、生物电子等排的“Me-Too”药物设计策略,发现了一批具有较好活性及抗耐药性的DAPYs的“Me-Too”分子,具有进一步研发的价值。

关键词： HIV-1 非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林二芳基吡啶药物设计进入通道

川芎嗪查尔酮类衍生物的设计、合成及其生物活性研究

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川芎嗪查尔酮类衍生物的设计、合成及其生物活性研究

作者：李国宁山东大学

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心脑血管疾病是威胁人类身体健康的常见疾病。据WTO统计,心脑血管疾病是人类死亡的主要原因,每年全球约有1200多万人死于心脑血管类疾病,占全球总死亡人数的28%。在我国,由于人们生活方式的改变以及生活水平的上升,心脑血管类疾病的发... 详细信息

心脑血管疾病是威胁人类身体健康的常见疾病。据WTO统计,心脑血管疾病是人类死亡的主要原因,每年全球约有1200多万人死于心脑血管类疾病,占全球总死亡人数的28%。在我国,由于人们生活方式的改变以及生活水平的上升,心脑血管类疾病的发生呈现上升的趋势。虽然药物疗法极大的提高了心脑血管疾病的存活率,但是有关这类疾病的治疗和预后仍然不甚理想。新型的心脑血管药物的研发仍然是药物研究的热点。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的重要原因。人们认为血管内皮细胞的损伤是导致动脉粥样硬化的始动因素,而血小板的活化聚集则在血栓和动脉粥样硬化的形成过程中扮演了重要的角色。保护血管内皮细胞和抑制血小板的聚集是治疗缺血性心脑血管疾病的重要方法之一。川芎嗪(Ligustrazine, Lig)是我国传统中药川芎等的主要有效化学成分,具有扩张血管,保护血管内皮细胞,抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成的作用。然而川芎嗪在体内代谢迅速,半衰期短,一次给药在体内维持药效时间仅为几十分钟,重复给药易导致蓄积中毒,且其心脑血管活性较弱。因此,通过对川芎嗪的结构进行优化修饰,进而开发新型的具有高效、低毒的药物具有重要的研究价值。查尔酮类化合物具有舒张血管平滑肌,抗血小板凝聚,抗氧化的作用,对于人体内的血栓性疾病,过氧化物增多对循环系统的损伤以及心肌缺血再灌注损伤等都具有一定的保护作用。因此,我们以查尔酮作为结构模型,在保持其基本骨架的基础上,依据拼合原理和电子等排原理,将川芎嗪结构引入到查尔酮的结构中,即在川芎嗪的侧链上引入苯环取代的α,β-不饱和酮的结构,设计并合成了3个系列的化合物,希望能够获得活性更好的新型川芎嗪衍生物。所设计的化合物均未见报道,化合物的结构通过红外、质谱和氢核磁共振光谱进行了确证。同时,我们对所合成的化合物进行了初步的活性测定： (1)抑制血小板聚集活性研究。本课题以氯吡格雷和奥扎格雷作为阳性对照药物,用微量反应板酶标仪比浊法对所合成的化合物进行了抑制血小板聚集的活性研究,并发现了数个化合物的活性优于阳性对照药物奥扎格雷,如化合物A16,B7,B9,B17的活性显著,且其AIRmax%均大于70%,具有进一步研究的价值。对这类化合物进行初步的构效关系分析,我们发现：这类化合物中的甲氧基是其发挥抑制血小板聚集活性的重要基团,且当川芎嗪环取代查尔酮的B环时,大部分的化合物活性优于川芎嗪取代A环的衍生物。 (2)保护血管内皮细胞的过氧化损伤实验。我们采用了甲基噻唑蓝比色法(MTT法)测定了所合成的化合物的保护内皮细胞***926细胞的抗氧化损伤实验,活性数据显示,化合物A10,A11,A20,B13的活性较为显著,其促增殖率都超过了80%,且化合物的ECso分别达到了30.12μM,18.45μM,37.04μM,26.52μM,是阳性对照药物硫辛酸活性的2倍以上。对这类化合物进行初步的构效关系分析,我们发现：A系列化合物中的甲氧基是其发挥保护内皮细胞免受过氧化氢的氧化损伤作用的重要基团,而B系列由于细胞毒性较大,部分化合物未能显示出抗氧化损伤的活性。总之,我们设计并合成了三个系列共47个川芎嗪查尔酮类衍生物,其中的部分化合物显示了优秀的心脑血管活性,有利于我们进一步的研究和开发新一代的心脑血管药物。

关键词：川芎嗪川芎嗪查尔酮衍生物化学合成心脑血管活性抑制血小板聚集内皮细胞保护