检索结果-南通市图书馆

作者：宋欣雨军事科学院

学位级别：硕士

随着基因测序、高通量基因芯片和低成本转录组等技术的快速发展,积累了大量的有关药物扰动、基因沉默和癌症的多组学数据(基因组、转录组、蛋白质组以及代谢组等),这些海量数据不仅深刻影响了生物学基础研究,也为药物重定位、癌症分子... 详细信息

随着基因测序、高通量基因芯片和低成本转录组等技术的快速发展,积累了大量的有关药物扰动、基因沉默和癌症的多组学数据(基因组、转录组、蛋白质组以及代谢组等),这些海量数据不仅深刻影响了生物学基础研究,也为药物重定位、癌症分子分型等应用研究的发展提供了重要机遇。此外,近年来机器学习特别是深度学习技术的飞速发展,深度学习在计算机视觉、语音识别和自然语言处理等方面得到了成功应用。药物大数据和深度学习的结合将为包括药物研发在内的生物医学各领域提供新的发展机遇。本研究的主要内容包括两部分:一是基于转录组大数据和深度学习的药物重定位预测,二是基于多组学数据融合的癌症共识分子亚型辨识的Web计算实现。在第一部分研究中,本文基于LINCS计划中药物刺激下细胞反应的转录组大数据构建了不同治疗属性的药物诱导的基因共表达网络,对这些网络进行拓扑性质和生物学功能分析发现存在一个核心的基因共表达网络DGCN。DGCN基因的共表达关联关系可以用于探究药物诱导下的基因表达模式,从而帮助研究者更深刻地理解药物的作用机制。接下来,利用LINCS计划中L1000数据集的药物扰动和基因沉默的转录组大数据和深度学习构建深度神经网络DNN模型,系统地进行药物-靶标关联关系预测。通过交叉验证发现DNN模型比其它预测算法的准确率更高,而且预测的药物-靶标关联关系显著富集在其它相关数据库。在第二部分研究中,本文利用TCGA、ICGC和TARGET国际大型计划的癌症多组学数据和多个聚类算法搭建了癌症共识分子亚型辨识Web计算工具COMSUC。COMSUC弥补了数据来源自于不同的测序平台、预处理过程和聚类方法等不同导致的分子亚型不一致的缺陷。COMSUC实现了多种应用场景、多种聚类算法,能够展示和输出发表级别的分析结果。以辨识肾上腺皮质癌ACC的共识分子亚型为案例,展现了COMSUC在癌症共识分子亚型辨识方面的实用性。本研究展示了转录组及多组学数据融合的计算分析在药物重定位预测和癌症共识分子亚型辨识方面的应用。本文的主要创新点主要包含以下三个方面:第一,构建了药物诱导的基因共表达网络,该网络有助于研究人员更加深入理解药物的作用机制。第二,将深度学习方法引入到药物重定位领域,提高药物-靶标关联关系预测的准确率。第三,搭建了包含多个组学数据和多个聚类方法的癌症共识分子亚型Web计算工具,该工具能够融合多个组学和多个聚类方法产生的不一致聚类结果,从而发现一致的癌症共识分子亚型和相关的诊断生物标志物,有助于做出针对性的医疗诊断。

关键词：转录组大数据深度学习药物重定位多组学数据融合癌症共识分子亚型辨识

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miRNA介导的病毒—宿主网络分析

miRNA介导的病毒—宿主网络分析

作者：李臻鹏中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

miRNAτ即microRNAυ是一类内源性,长度约为22个核苷酸的单链RNA分子,可通过5端的种子区与靶标转录本mRNA的3 UTR配对,导致靶mRNA的降解或翻译抑制。越来越多的研究发现,miRNA在介导病毒-宿主相互作用过程中发挥着重要的作用,作用模式... 详细信息

miRNAτ即microRNAυ是一类内源性,长度约为22个核苷酸的单链RNA分子,可通过5端的种子区与靶标转录本mRNA的3 UTR配对,导致靶mRNA的降解或翻译抑制。越来越多的研究发现,miRNA在介导病毒-宿主相互作用过程中发挥着重要的作用,作用模式包括病毒miRNA靶向人及自身的转录本。人miRNA靶向病毒及自身的转录本。病毒的miRNA介导人miRNA调控的网络。RNAi相关和干扰素相关的宿主对病毒的抑制及反抑制。miRNA介导的病毒-人相互作用的研究对于全面理解病毒-宿主相互作用的机制。开发抗病毒的药物具有重要意义。本文从两个方面阐述了病毒-宿主在miRNA水平的调控:(1)基于人类PIN的疱疹病毒miRNA调控模式分析;(2)病毒宿主因子与宿主miRNA共调控模式分析。首先基于人类蛋白质相互作用网络τprotein interaction network, PINυ进行了疱疹病毒miRNA调控模式分析。病毒miRNA的发现及人类蛋白质-蛋白质相互作用τprotein-protein interaction,PPIυ数据集的整理和完善为从整体上研究病毒miRNA在PIN上的靶向倾向性提供了可能。由于目前疱疹病毒科编码的miRNA分子发现的最为全面,本章只选择了疱疹病毒科的病毒进行研究。因此,我们构建了人类PIN并预测了六种疱疹在人类基因上的所有靶标,对疱疹病毒编码的miRNA在人类PIN上靶向倾向性进行了分析,从以下三个方面进行分析:τ1υ首先,我们检查了是否显著多的中心节点τhubυ和桥节点τbottleneckυ被疱疹病毒miRNA靶向,结果是肯定的;然后我们把PIN中所有节点按其是否为中心节点τ桥节点υ分为两类中心节点τ桥节点υ和非中心节点τ非桥节点υ,然后计算了疱疹病毒miRNA靶向这两类节点的差异,结果显示:与非中心节点和非桥节点相比,中心节点和桥节点被显著多的疱疹病毒miRNA靶向,并且疱疹病毒miRNA显著的靶向更多的中心节点。疱疹病毒miRNA靶向网络中的关键节点可能有助于其对PIN的最大控制;τ2υ在PIN中,我们定义了被6种疱疹病毒同时靶向的节点为共同靶标,而只被一种疱疹病毒靶向的为特异靶标,结果显示共同靶标比特异靶标相比有着较高的度和介中中心性,并且我们观察到靶向这些节点的病毒类型和中心节点比例之间存在显著的正相关,这与共同靶标有着较高的度和介中中心性是一致的。共同靶标可能涉及到疱疹病毒感染的通用细胞过程,而特异靶标可能涉及个别疱疹病毒感染的特异细胞过程。对共同靶标的GO富集结果显示过表达的GO术语大多涉及到各种发育及调控过程。τ3υ我们使用k-core和ER分析来度量共同靶标距离PIN网络中心的距离,分析的结果显示随着k的增大,ER值不断增加,提示共同靶标位于人类PIN的中心。为了度量共同靶标在PIN中的组织情况,我们定义了两个指标来度量共同靶标的模块性:共同靶标形成的最大联通组分(Giant connected component, GCC)和共同靶标形成的子网的密度。与随机情况相比,共同靶标形成的GCC和共同靶标形成的子网的密度显著具有较高的值,这一现象暗示共同靶标在网络中具有模块性,疱疹病毒miRNA靶向网络中心的节点可能有助于相互作用信息的快速和有效传递。这些结果有助于揭示复杂的疱疹病毒-宿主相互作用,并为开发新的抗疱疹病毒药物提供借鉴。同时,我们又对病毒宿主因子与宿主miRNA共调控模式进行分析。对病毒-宿主PPI数据基本分析的结果显示目前病毒的研究集中在少数几种病毒上,数目最多的前十种热门病毒的PPI占到总数的78.59%。大部分宿主蛋白与较少数目的病毒发生作用,只有少数宿主蛋白与多个病毒发生作用,表明不同的病毒可能在体内有着不同的作用体系,虽然病毒靶标之间存在少量的重叠。病毒关系网络τvirus relation network,VRNυ和宿主miRNA关系网络(miRNA relation network, MRN)的构建及分析表明这两个网络均具有显著的无标度网络的性质。VRN的建立从生物网络的角度确定了病毒之间的关系,具有相似致病机制的病毒可能表现出较近的网络距离,甚至根据病毒在网络上的分布和关系可以逆向的利用已知病毒的信息预测未知病毒的相关属性。另外,VRN和MRN都能形成较大的GCC,结合病毒及miRNA的靶标数目较少这一事实,提示虽然病毒在宿主中有不同的致病体系,但可能相关的病毒之间存在明显的联系才使得网络成为一个整体。为了从整体上研究病毒致病因子与宿主miRNA的关系,我们首先分析了病毒与miRNA靶标在宿主基因上重叠的显著性,结果显示两者靶标重叠显著。提示病毒可能选择性的靶向被宿主miRNA靶向的靶标。然后从人类PIN的层次研究了两者的调控的关系,结果发现

关键词： miRNA 病毒-宿主相互作用疱疹病毒蛋白质相互作用网络

小鼠早期胚胎发育过程中的RNA编辑功能研究

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小鼠早期胚胎发育过程中的RNA编辑功能研究

作者：赵诚辉军事科学院

学位级别：硕士

RNA编辑是发生在转录后、翻译前的一个RNA修饰过程,是一种通过插入,删除或替换RNA序列中相对于DNA模板的一个或几个碱基来改变RNA序列的一种生物现象。RNA编辑已经被发现广泛存在于包括病毒在内的各种生命中。A-to-I编辑是最重要的RNA编... 详细信息

RNA编辑是发生在转录后、翻译前的一个RNA修饰过程,是一种通过插入,删除或替换RNA序列中相对于DNA模板的一个或几个碱基来改变RNA序列的一种生物现象。RNA编辑已经被发现广泛存在于包括病毒在内的各种生命中。A-to-I编辑是最重要的RNA编辑,通过A-to-I修饰进行RNA编辑有助于增加转录组和蛋白质组的多样性。目前的研究发现,RNA编辑在胚胎发育过程中起着重要的作用,RNA编辑失调与人类疾病(如神经/神经退行性疾病和癌症)之间有密切关联。随着高通量测序技术特别是单细胞测序技术的发展,基因组规模的RNA编辑事件的计算成为可能,转录组中RNA编辑的规律也被逐渐揭示。本文基于小鼠早期胚胎发育过程中的转录组测序结果,对小鼠早期胚胎发育过程中的RNA编辑进行了系统识别和分析。本研究首先提出了一种整合的RNA编辑位点识别流水线MMIRES(multiple data source,multiple algorithm identification of RNA editing sites)。MMIRES解决了小鼠早期胚胎发育过程中测序数据深度低,算法识别结果少等问题。MMIRES融合了不同样本的测序数据以提升数据的测序深度,同时整合了鲁棒性高的Separate、Pool、GIREMI三种算法的识别结果以提升识别出的编辑位点数。基于MMIRES,在小鼠早期胚胎发育的卵细胞、受精卵、早期2细胞、2细胞、4细胞、8细胞、桑椹胚、胚胎干细胞等阶段分别识别出470,2015,3757,4940,5313,4117,7264,1669个RNA编辑位点。在排除测序深度的影响后,发现随着胚胎发育的进行,RNA编辑的发生也越来越频繁,呈现出逐渐增多的趋势。并且在小鼠早期胚胎发育过程中的RNA编辑位点具有明显的发育阶段特异性。与正常成熟小鼠细胞中的RNA编辑相比,在小鼠早期胚胎发育阶段,RNA编辑位点有80%分布于蛋白编码基因区域中,非蛋白编码基因中的RNA编辑很少。相比于RNA编辑位点的阶段特异性来说,RNA编辑相关基因在小鼠早期胚胎发育不同阶段之间的重合度较高,说明RNA编辑主要于基因上发挥作用。进一步地,在蛋白编码区域中的RNA编辑位点分布于外显子区域的比例高于正常细胞,这揭示了RNA编辑在小鼠早期胚胎发育过程中可能与基因表达存在相关性。基于上述结果,本研究探索了RNA编辑在小鼠早期胚胎发育过程中的作用。首先系统分析了基因中RNA编辑比例与基因表达量之间的关系,我们发现当基因表达量大于2时,基因表达量的高低对于RNA编辑的识别没有影响。在此基础上,早期胚胎发育过程中基因表达量下调基因中发生RNA编辑的比例显著高于基因表达量上升基因中RNA编辑的比例,这提示RNA编辑在基因表达量的下调中可能发挥着作用。经过进一步研究,RNA编辑水平或是基因上RNA编辑位点的数目不是RNA编辑调控基因的表达的因素。发生了非同义氨基酸改变的基因的表达量要显著低于未发生非同义氨基酸改变的基因。因此RNA编辑导致的非同义氨基酸突变是基因表达量下调的可能因素。基于上述分析,我们给出了小鼠早期胚胎发育过程中RNA编辑调控基因表达的机制模型。最后通过GO分析,发现这些下调基因的功能大多与细胞分裂,磷酸化和DNA复制相关。本文的创新点主要体现在三个方面。第一,本文提出了针对低测序深度数据的RNA编辑识别流水线MMIRES。第二,本文首次揭示了RNA编辑在小鼠早期胚胎发育过程中的动态变化情况,发现了RNA编辑在早期胚胎发育过程中的发育阶段特异性。第三,本文发现了RNA编辑在小鼠早期胚胎发育过程中对基因表达量的调控作用,提出了RNA编辑在早期胚胎发育过程中调控基因表达量的机制模型,这对于更深入地了解RNA编辑如何在早期胚胎发育过程中发挥作用有重要意义。

关键词：小鼠早期胚胎发育 RNA编辑高通量测序基因表达

miRNA靶基因计算分析新方法及其应用研究

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miRNA靶基因计算分析新方法及其应用研究

作者：余光创安徽医科大学

学位级别：硕士

1.结合基因组分析的miRNA靶标预测引言miRNA通过抑制靶标发挥作用,对于miRNA的功能研究,依赖于它们所调控的靶标。目的预测炎症相关miRNA及其靶基因。方法将基因组分析结果和miRNA靶标预测结果融合。结果通过两种方法所产生数据的叠加... 详细信息

1.结合基因组分析的miRNA靶标预测引言miRNA通过抑制靶标发挥作用,对于miRNA的功能研究,依赖于它们所调控的靶标。目的预测炎症相关miRNA及其靶基因。方法将基因组分析结果和miRNA靶标预测结果融合。结果通过两种方法所产生数据的叠加,可以挑选出候选的关键miRNA和关键靶基因作为进一步实验研究的线索。结论将基因组分析与靶标预测相结合可以有效地减少假阳性预测结果,缩小实验验证的范围。 2.基于功能注释的基因(簇)相似性度量与GOSemSim软件包实现引言GO提供了可供计算的基因注释数据。目的度量基因(簇)功能相似性。方法基于信息含量和GO图结构的五种计算方法。结果开发了基于GO注释的基因(簇)功能度量软件包GOSemSim。结论GOSemSim实现了五种方法,并支持5个物种的计算。 3.基于靶标功能的人miRNA聚类分析引言聚类分析在生物学研究中常应用于分析高通量的基因组数据,通过聚类分析进行数据抽提,提取数据中隐藏的结构信息,并且可以应用于未来数据的预测和分类。目的对人类所有miRNA进行功能聚类。方法使用自主开发的GOSemSim软件包,基于miRNA靶基因的功能注释,进行聚类。结果使用kmeans算法,可以把人类所有miRNA的聚成28个子类。结论类结构显示了miRNA之间功能的相似性,聚类图上距离越近的miRNA,功能越相似。

关键词：基因组分析靶标预测基因本体语义相似性聚类分析

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基于深度学习的增强子调控序列识别研究

基于深度学习的增强子调控序列识别研究

作者：杨比特中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

随着新一代测序技术(Next-Generation Sequencing,NGS)对整个测序领域带来重大革新,生物学各个领域的研究得益于NGS技术,能够快速、廉价地获得高通量层序数据。这一进步彻底改变了以往研究人员针对基础研究、临床研究的方法。同时,海量... 详细信息

随着新一代测序技术(Next-Generation Sequencing,NGS)对整个测序领域带来重大革新,生物学各个领域的研究得益于NGS技术,能够快速、廉价地获得高通量层序数据。这一进步彻底改变了以往研究人员针对基础研究、临床研究的方法。同时,海量的数据使得新的存储方式和计算方法不断提出。从前以注重生化实验的研究方法已经慢慢转向注重后期数据分析。从前需要大量数据才能建立的组学分析以及多组学间的分析如今已成为可能,加快了人们对复杂生命现象机制的理解。数据的爆炸式增长,使得研究人员意识到,需要有新的知识组织形式帮助后人更好地理解当前的研究进展。同时,数据深层次的意义需要人们反复地对所积累的数据进行挖掘。因此,人类基因组计划(Human Genome Project,HGP)是生物学领域中一个重要的里程碑,该计划致力于读取人类基因组全部的碱基序列。然而,我们的目的不仅仅于此,更重要的是理解DNA序列中隐含的各种功能。随后,表观路线图计划(Roadmap Epigenomics Project)和DNA元件百科全书计划(Encyclopedia of DNA Elements Project,ENCODE)是人类进一步探索遗传奥秘的两大重要项目。这两个项目收集了大量来自于多组学的DNase-Seq、RNASeq、Ch IP-Seq等实验数据。生物学领域中某个组学的研究往往不是独立的,它仅仅反映了基因组单个方面的性质,然而多组学之间其实存在着非常紧密的联系。如何从一个系统的、整体的角度将不同组学的数据结合起来研究已成为当前生物信息学领域最重要的研究方法之一。通过过去40多年来的研究证明,在DNA序列上存在一系列的顺式调控序列(cis-regulatory sequences),如果某些基因突变发生在这些调控元件的区域,将导致最终表型的差异。其中,顺式调控元件(cis-regulatory elements)就是激活和维持转录发生的关键。深入理解顺式调控元件对于理解生命活动的机理、人类疾病发生的原因以及物种之间的保守性规律等非常重要。增强子(Enhancer)是一类远端顺式作用的DNA调控元件,它们在不同时间、不同细胞系的基因表达中起到了关键的调控作用。当前,理解增强子的特性、作用目标和调控活动是一个非常重要的研究领域,因为它间接地对发育、细胞鉴定、表达多样性、进化以及人类疾病起到关键作用。由于增强子元件没有共同的序列特征,而每个增强子的作用目标也无法精确定位,此外,增强子的调控作用具有很强的细胞/组织特异性。所以在哺乳类基因组中,如何准确识别增强子依然存在很大的挑战。近年来,得益于深度测序技术的发展,使得大量增强子预测的计算方法得以实现。这些预测方法可以利用该测序技术获得来自不同数据源的充足数据。依据数据的不同来源,可以大致将增强子识别算法从概念上分为3类。不同的计算方法依赖不同的数据集、输入特征或监督学习与非监督学习的组合。第一类使用生物信息学计算方法识别增强子利用的是表观遗传学数据,比如说从ChIP-seq数据中获取的组蛋白信息、DNase高敏位点(DHSs)或转录因子结合位点(TFBSs),这一类方法主要利用聚类或非监督学习的方式完成。第二类方法是将增强子识别问题抽象成一个利用有监督的机器学习方法来区分增强子区域和非增强子区域的二分类问题,比如说利用支持向量机(SVMs)、人工神经网络(ANNs)、决策树(DTs)、随机森林(RFs)、图论模型(PGMs)或是近年来最火的深度学习(DLs)。第三类利用的生物信息学方法是通过对增强子的高精度扫描,从而获得高质量的数据,以此来测试人类、小鼠、果蝇和酵母中的增强子。尽管这些增强子识别方法都起到了一定的效果,但是在生物信息学层面上依然存在很多技术问题,比如说类别不平衡、过拟合问题、参数难确定以及泛化能力差的问题。一个主要的困难是缺乏大量实验验证的人类或其他物种的增强子区域。因此,我们迫切需要基于有限的实验验证数据的计算方法来挖掘增强子序列中关于转录调控编码功能的规律。从2006年由Genoffery Hinton首次提出深度学习(Deep Learning)的概念,到2012年Hinton团队的卷积神经网络(Convolutional Neural Network)模型在ImageNet图像识别比赛上大杀四方,再到2016年Alpha Go程序完胜人类围棋高手,这三个事件彻底掀起了全球对人工智能技术的研究热潮。得益于近年来高性能CPU、GPU、FPGA等计算硬件的发展,深度学习高复杂度复杂的计算问题得以解决。同时,凭借着深度学习算法在提取不同层次的抽象特征、学习特征上的强大能力,配合当前海量的研究数据,它的性能已经远远超越传统的机器学习算法。深度学习已经在图像识别、自然语言处理、语音

关键词：顺式调控序列增强子机器学习深度学习

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基于Tile自组装的DNA计算研究

基于Tile自组装的DNA计算研究

作者：谢钢国防科学技术大学

学位级别：硕士

DNA计算是一种基于生化反应的新型信息处理模式,是一种新兴的非传统计算手段,自1994年创始以来,DNA计算的发展十分迅速,受到国内外学者的广泛关注。近年来,随着分子生物学和纳米技术的发展,自组装DNA计算成为了DNA计算中一种重要的模型... 详细信息

DNA计算是一种基于生化反应的新型信息处理模式,是一种新兴的非传统计算手段,自1994年创始以来,DNA计算的发展十分迅速,受到国内外学者的广泛关注。近年来,随着分子生物学和纳米技术的发展,自组装DNA计算成为了DNA计算中一种重要的模型,具有很高的研究价值,自组装DNA计算凭借其理论上的海量存储能力、自发有序性和强大并行性,成为难计算问题的潜在解决方案之一。通过对DNA单链进行合适的编码,若干条DNA单链能够杂交形成含有若干粘性末端的Tile分子。Tile分子正是自组装DNA计算的基本单元。自组装DNA计算是在一定的温度、酸碱度和一些特异性的生物酶的作用下,依据DNA的碱基互补配对原则,不同Tile分子通过粘性末端之间的互补配对进行匹配组装的过程。可以将自组装的初始框架看作问题的输入,Tile分子的粘性末端之间的相互匹配组装看作是信息的传递,最终得到的组装体可看作问题的输出。相比于其它DNA计算模型,自组装DNA计算在运算过程中不需要繁琐的生化实验操作,可以更好地提高运算的并行性,降低由人工操作而累积的误差。理论上已证明二维自组装DNA计算模型有通用计算能力,和图灵机是等价的。随着纳米技术、生物信息学、分子生物学的进一步发展,自组装DNA计算将有广阔的应用前景,尤其在优化计算、密码学等科学领域中可能有创新性应用。本文在研究基于Tile自组装的DNA计算原理的基础上,总结了DNA编码序列设计的影响参数和约束条件,设计了一种基于Tile自组装的DNA编码序列设计方案,并通过生物实验对设计结果的正确性和有效性进行了验证。基于自组装运算的高度并行性和自发有序性,提出了一种结合DNA折纸术的基于自组装DNA计算模型求解整数分解问题的非确定性算法,通过设计种子模块、乘法模块、复制与识别模块,充分利用自组装运算的高度并行性能力,使算法能并行猜测多个可能的分解结果,理论上可在多项式时间内得到问题的解。针对抽象Tile自组装运算模型的特点,设计了能够模拟抽象Tile自组装过程并给出组装结果的程序,该程序能够按用户的需求配置抽象DNA Tile分子并模拟自组装过程,给出自组装可能的结果,使研究人员能够直观地查看自组装模型的运算过程,进行方案的正确性验证与组装结果的预测,为基于Tile自组装的DNA算法设计提供工具。

关键词： DNA 计算 Tile 自组装编码整数分解

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LINCS生物大数据解读与分析

LINCS生物大数据解读与分析

作者：尹晓尧国防科学技术大学

学位级别：硕士

全基因组表达谱数据(genome-wide gene expression profile,GWGEP)通过利用微阵列技术(microarray technology,MAT)对全部基因的转录组水平进行定量的刻画。从而连接起DNA中所存储的遗传信息和生物体的实际表型,使得我们可以从全局角度... 详细信息

全基因组表达谱数据(genome-wide gene expression profile,GWGEP)通过利用微阵列技术(microarray technology,MAT)对全部基因的转录组水平进行定量的刻画。从而连接起DNA中所存储的遗传信息和生物体的实际表型,使得我们可以从全局角度来测量某一个细胞或者组织处于某些实验条件下和特定时间点的转录水平,进一步可以分析在特定状态下细胞内各基因的差异表达情况。通过比较不同表型数据的表达谱的印迹基因集(signature gene sets,SGS)相互之间的富集情况,我们可以对不同表型下表达谱之间的相似程度进行分析。如果两个不同表型下的表达谱比较相似,则可以认为它们的诱导因素之间存在功能叠加的可能性,同时将细胞暴露于两种条件下倾向于增强该表型(强化或者恶化);而反过来如果两个表型的表达谱呈现相反的状态时,它们的诱导因素之间可能存在相互抑制的作用,因此其中一种的条件可以作为另一种的抑制条件来实现细胞状态的逆转和恢复。基于上述理论,CMAP(connectivity map)数据得到了广泛的利用,并且有很多在药物重定位(drug repositioning,DRP)、关键因子发现(key factor discovery,KFD)、作用机理(mode of action,MoA)分析等应用得到了证实。但是由于在包括细胞系种类、实验药物种类、实验剂量和实验时间等方面数据量的限制,CMAP数据在分析中呈现出一定程度的局限性,同样由BROAD研究所承担的LINCS(library of integrated network-based cellular signatures)数据应运而生,目前该计划已获得了77种典型细胞系中4000余个基因沉默试剂和7000余种化学小分子刺激下的130余万个全基因组表达谱。鉴于Broad方面没有给出详细的数据描述信息,在这里我们根据工作总结对LINCS数据进行了解析,主要包括该数据的数据格式、数据来源、数据获取方法、数据使用等方面的内容。同时,我们对基因表达谱数据分析中的分析方法进行了介绍,并对性能较好、使用广泛的GSEA方法进行了介绍。为了验证该数据对现有知识体系带来的信息增益,我们基于其中的基因沉默数据进行了探索性分析,构建了基于基因的扰动关系网络(gene-based genetic perturbation relationship network,GGPRN),分析了存在相互扰动关系的基因对之间,其对应的蛋白质也存在相互作用(protein-protein interaction,PPI)现象的比例,以及存在相互扰动关系的基因对,在KEGG和GO Biological Process中是否存在于同一通路或者不存在于同一通路但是有一个公共基因同时位于两个通路中的现象,分析结果发现现有的数据只覆盖了这些从表达谱数据中发掘出来的关系的大约30%-40%。接下来,基于“具有相似功能的基因沉默后对细胞造成的影响较为一致”这一假设,我们分析了肝癌细胞系中进行的基因沉默表达谱数据,通过计算表达谱之间的相似性我们得到了基因之间的相似性矩阵,并且使用亲和传播聚类(affinity propagation cluster,apcluster)算法进行了聚类分析,发现同一社团内的基因在沉默后造成的表达谱印迹更为一致,而不同社团之间的表达谱印迹交集则很小。更进一步我们利用GO网站对同社团基因中功能已知的基因进行了功能注释,分析了社团内及社团间的基因集的富集情况,并对未标注基因功能的基因进行了功能预测。

关键词：基因表达谱数据差异表达基因基因表达谱印迹社团印迹基因集基因集富集分析 LINCS数据

基于多源数据和深度森林框架的抗肿瘤联合用药预测

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基于多源数据和深度森林框架的抗肿瘤联合用药预测

作者：武连莲天津大学

学位级别：硕士

联合用药疗法对于多种复杂疾病尤其是恶性肿瘤的治疗至关重要。面对海量的药物组合搜索空间,仅通过高通量实验筛选技术成本过高且难以覆盖所有组合,迫切需要基于药物大数据和人工智能算法的联合用药预测技术,以帮助研究者快速、低成本... 详细信息

联合用药疗法对于多种复杂疾病尤其是恶性肿瘤的治疗至关重要。面对海量的药物组合搜索空间,仅通过高通量实验筛选技术成本过高且难以覆盖所有组合,迫切需要基于药物大数据和人工智能算法的联合用药预测技术,以帮助研究者快速、低成本地找到大量有效的新型药物组合。本研究包括三部分内容,首先提出了两种基于药物多源数据和深度森林框架的算法,实现了细胞系特异的抗肿瘤联合用药方案预测;进而提出并实现了一种基于相似性网络融合的计算框架,用于合成致死基因对的预测,以辅助联合用药疗法的设计。本研究首先提出了一个包含药物的物理、化学、生物属性的跨领域、多类型的数据集。而后,设计基于深度森林框架的深度学习方法实现二分类任务,预测药物组合是否具有协同作用。在深度森林框架中引入处理不平衡数据、基于数据复杂度降维的单元,很好地缓解了类别不均衡、特征维度高、样本数量少给分类过程带来的不利影响,提高了对于少数类样本(协同药物组合)的预测精度。通过多项对比方案,所提算法在该数据集上展示出了优异的分类性能。进而详细分析不同特征组合与超参数设置对算法性能的影响,系统评估了深度森林计算框架在联合用药预测中的适用性。在此基础上,本研究设计了一个基于增强级联的深度森林计算框架EC-DFR,预测药物组合协同作用的量化分数,以量化协同作用的程度。增强级联模块的设计同时从样本空间与特征空间调整训练集,有效提升了深度森林算法的预测性能。EC-DFR在多个基准数据集中表现出优异的预测性能,对不同规模的数据集表现出了高度的适应性。细胞增殖实验结果进一步证实了EC-DFR的预测能力。通过特征贡献度分析,发现药物的转录组数据对于预测具有突出贡献。进一步分析发现,药物可以通过调节关键基因的转录表达推动联合用药的协同或拮抗作用效果,为联合用药作用机制的实验研究提供了理论线索。在分析出对联合用药具有重要作用的关键基因的基础上,进一步探究了基因之间的合成致死相互作用关系,预测出合成致死基因对可以辅助联合用药疗法的设计。应用基因的多类型属性数据,提出并实现了一种基于相似性网络融合的计算框架预测潜在的合成致死基因对,实现了优异的预测性能。通过典型案例分析,发现算法的预测结果在降低细胞对药物的耐药性以及设计联合用药方案上与相关实验研究报道一致,为加速联合用药方案的发现提供了潜在的技术途径。

关键词：联合用药预测协同作用深度森林深度学习

基于深度学习的lncRNA识别和功能注释及与疾病关系研究

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基于深度学习的lncRNA识别和功能注释及与疾病关系研究

作者：安高乐军事科学院

学位级别：硕士

在真核生物转录组中,只有大约2%的序列可以被翻译为蛋白质,多达70%的人类基因组均被转录成了非编码RNA,而且复杂程度越高的生物中,非编码转录本的比例越高,因此非编码转录本的作用逐渐引起广泛关注。特别的,在非编码RNA中,长链非编码RNA... 详细信息

在真核生物转录组中,只有大约2%的序列可以被翻译为蛋白质,多达70%的人类基因组均被转录成了非编码RNA,而且复杂程度越高的生物中,非编码转录本的比例越高,因此非编码转录本的作用逐渐引起广泛关注。特别的,在非编码RNA中,长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)的研究成为近年来的研究热点。LncRNA是一类长度大于200核苷酸的非编码转录本。LncRNA参与很多重要的细胞过程,因此某些转录本的改变可能导致细胞生命活动的剧烈变化,从而导致某些特定的疾病。越来越多的证据表明,lncRNA在癌症的发生和发展中发挥作用,在癌症细胞中的lncRNA表达谱和正常细胞中的有显著差异,而且不同时期的癌症细胞中lncRNA表达谱也不同。因此,深入了解lncRNA的作用方式和调控目标,并理解lncRNA在癌症等疾病中的作用是一个非常重要的研究方向。而目前,从转录组数据中识别lncRNA并了解特定lncRNA的功能,理解lncRNA在癌症中的作用,仍然是一项巨大的挑战。另一方面,机器学习的研究飞速发展,机器学习已经逐渐成为人类学习和推理的有效途径。深度学习是机器学习的一个分支,是当今最流行的机器学习研究方法之一。深度学习可以通过分析大量复杂数据,找到这些数据之间的潜在关系,从数据中逐层抽取多种特征。深度学习的计算非常复杂,在处理复杂数据时,耗时长且需要占用较大内存,而CPU、GPU等硬件性能的提高促进了深度学习的广泛使用,到目前为止,深度学习逐渐被应用于图像处理、语音识别等领域,对这些领域的研究起到了重要的作用。深度学习的方法同样应用到了生物医学领域,例如在识别不同的功能元件和位点、以及医学影像特征提取等问题中。目前已经提出了很多基于深度学习的方法,这些方法往往具有较高的准确率。因此深度学习的应用对生物医学领域的研究具有重要意义,是传统研究方法的一种突破。随着高通量RNA测序技术(High-throughput RNA sequencing technology)的快速发展,转录组数据得到了快速累积。为采用深度学习方法建立lncRNA智能识别系统提供了重要的数据基础。本文基于深度学习方法,从转录本中识别lncRNA,构建了lnc2Catlas数据库,量化lncRNA和癌症之间的关联程度,进而通过构建LIVE数据库,探索了有实验验证的lncRNA和癌症之间的结合、调控相互作用网络。研究内容主要围绕以下几个方面展开:首先,基于深度学习和机器学习的lncRNA识别算法。通过对相关算法的回顾比较,我们发现,这些算法普遍需要保守性等相关的先验知识,需要花费大量时间计算人工选择的特征,且将序列切分计算,容易给机器学习或深度学习模型引入噪声或丢失信息,影响模型学习的特征,造成准确率低等问题。我们对卷积神经网络和循环神经网络这两种常用的深度学习模型进行了深入的了解,探究了两种网络对数据的数学操作。我们根据序列数据特点,用基于卷积神经网络的DeepSea模型提取序列的表观特征,使用循环神经网络提取序列特征,基于序列特征和表观特征,可以从测试集中识别lncRNA和编码蛋白的RNA,AUC面积达到0.96。实验结果表明,本文提出的模型具有较高的准确率和泛化能力。在lncRNA识别的工作基础上,本研究进一步探究lncRNA在癌症的发生和发展中发挥作用的方式。目前研究lncRNA和癌症之间关系的方式有实验探究和计算预测两种方式。经过实验验证的lncRNA和癌症的关联关系非常少,而通过计算方式预测的lncRNA和癌症之间的关系主要有通过机器学习算法模型和整合lncRNA-miRNA和miRNA-癌症相互作用。我们通过SNP、蛋白和基因将lncRNA和癌症关联起来,使用RNAsnp、Global Score、WGCNA三种方法,分别评估SNP引起的lncRNA二级结构的改变、lncRNA和蛋白的相互作用以及共表达网络,量化lncRNA和相应的癌症之间的关联程度。基于上述数据,构建Lnc2Catlas数据库,便于用户查询和lncRNA可能相关的癌症,并为进一步的实验验证提供候选lncRNA。最后,为了给相关研究者提供支持,我们开发了用于探究lncRNA和癌症关系的数据库。与早期的从实验验证和计算预测研究中提取候选lncRNA的数据库不同,目前已有的数据库着眼于lncRNA的特定功能作用,但是文献中包含的潜在的lncRNA-癌症相互作用网络没有被完全揭示出来。因此,我们构建了LIVE数据库,在PubMed数据库中检索相关的文献,并构建分词系统,对文献摘要进行预处理,抽取物种、实验类型、lncRNA等关键词,并根据关键词对文献分类,详细标注文献中经过实验验证的lncRNA和癌症的相互作用。基于上述手工标注的lncRNA和癌症之间的相互作用关系,我们构建

关键词：深度学习长链非编码RNA 癌症相互作用数据库

基于二代测序数据的快速病毒鉴定工具及其在可移动计算平台中的应用

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作者：苏亚男军事科学院

学位级别：硕士

病原微生物导致的各种疾病和大规模疫情是人类健康的重要威胁。病原微生物的准确鉴定是临床治疗和疾控防控工作的前提。近几十年来,培养法、微生物特异聚合酶链反应(Polymerase Chain Reactionm,PCR)法、酶联免疫吸附测定(enzyme linked... 详细信息

病原微生物导致的各种疾病和大规模疫情是人类健康的重要威胁。病原微生物的准确鉴定是临床治疗和疾控防控工作的前提。近几十年来,培养法、微生物特异聚合酶链反应(Polymerase Chain Reactionm,PCR)法、酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法、DNA微阵列(DNA microarray)法等鉴定方法发挥了巨大的作用。但是,传统方法存在一个局限,即需要对病原微生物有一定程度上的预先判断,以选择合适的试剂盒或实验材料。近些年来,新突发疫情、临床微生物感染或传染病疑难病例,常存在对病原微生物的先验知识不足或预判不准确的情况,对病原鉴定的方法学提出了更高的挑战。二代测序技术,又称为高通量测序技术,为该问题提供了一个可行的解决方案。在没有病原种属先验知识的情况下,可直接对来自标本的核酸进行高通量测序,再通过生物信息学方法,同庞大的微生物核酸数据库进行比对,即可获得标本中的微生物的信息,随后再进行传统方法的验证或确证,实现对疑难样本的鉴定。该策略的其中一个关键步骤是对庞大的测序数据进行分析,目前,已有一些软件可对非培养标本的二代测序数据进行微生物相关分析,如VirusSeq、VERSE等。但这些软件通常需要比较大的计算资源和存储资源,有的需要部署在云端,在疫情现场或临床一线推广存在难度。另一方面,现有的软件多关注于细菌类微生物,而病毒在新突发传染病中占了很大的比例。所以,基于高通量测序的病原微生物分析方法还有继续改进和提升的空间,以更适应临床或疾控应用的需求。本论文开发了一个轻量级的生物信息学的病毒快速鉴定工具。该工具可安装于家用级的个人计算机,也在移动式计算工作站和计算集群中部署,具有用户友好的图像化中文界面,可实现分钟级别的高通量测序数据快速分析,获取其中病毒物种水平的信息。本论文首先介绍了该快速病毒鉴定工具的开发细节,包含病毒核酸数据库的建立和精简处理方法、病毒分析流程的确定、软件开发技术框架的实现这三个部分。由于核酸全库中的病毒序列存在比较大的冗余性,为了提升分析速度,降低对计算硬件的需求,我们对病毒核酸数据库进行了精简处理。利用序列同源性比对、聚类软件,以及自编脚本,以95%同源性为阈值,挑出代表性病毒核酸序列,并剔除了同人类基因组的同源序列,将数据库从1,914,294条序列(3,447,426,279碱基)精简为112,694条序列(721,193,979碱基)。基于精简的病毒核酸数据库,进行高通量测序数据(短读段)的快速比对、拼接、拼接序列的比对,并对产生的结果进行分析和整合,以便进行展示。本工具基于网页形式,包括数据提交、分析方案选择、和结果展示三个部分。其中结果展示部分,包括了短片段比对到的病毒核酸数据库的情况,在参考序列上的覆盖情况,基因组拼接结果,以及拼接获得序列和病毒核酸数据库的BLAST结果。开发主要基于Django框架的模型-视图-控制器设计模式,采用鼠标进行操作,并具有中文界面。该工具提供了源代码安装和基于虚拟机的安装方式,并对比对和拼接的最优线程数进行了优化。在个体笔记本计算系统上,我们比较了基于精简病毒核酸数据库和原始病毒核酸数据库的分析速度和结果。采用两个腺病毒感染病人的咽拭子样本高通量测序数据作为测试,采用精简数据库的整体分析时间为2.16分钟,相对于采用原始序列数据库的分析时间19.76分钟,用时缩短9倍。其中,在对分析的加速主要体现在短片段比对环节。另一方面,采用精简数据库发现了8,537条腺病毒序列,是总数据集序列的0.55%,是所有比对到病毒序列的77%,而原始数据集发现了8,500条腺病毒序列,且这两个比例分别是0.24%和71.4%。序列拼接可得到腺病毒的近全基因组序列(34,776bp)。该结果说明,该系统具有更高的分析速度,且可实现对该样本数据集种病原病毒的准确鉴定。接下来,我们对更多的高通量测序数据集进行了测试,包括五个腺病毒感染病例数据(891Mbp)和五个2014年西非埃博拉病毒感染病例数据(465Mbp)。采用同时上传多套数据的方式进行一键式分析。在个体笔记本计算系统上,腺病毒数据的分析时间为4.07分钟,在5例中均发现了腺病毒的序列。埃博拉病毒数据集的分析时间为118.75分钟,在这5例样本中识别到了6.39%-63.49%的埃博拉病毒序列,均成功组装成为埃博拉病毒基因组框架图。埃博拉病毒分析时间主要在于拼接,由于数据集中可比对到病毒基因组的序列过多,导致拼接的时间较长。但是由于精简数据库,对人类同源系列进行了有效去除,没有出现由于人源序列去除不全而导致的拼接计算内存溢出情况。总的说来,我们开发了一个轻量级的病毒鉴定生物信息学工具,可利用有限的计算资源,实现非培养样本高通量测序数据的快速、准确的物

关键词：病毒鉴定二代测序病毒数据库病毒分析流程